нам нужна ваша помощь Межрегиональная Благотворительная Общественная Организация пациентов с патологией гипофиза “ВЕЛИКАН”
вход | регистрация зачем нужна?
Ваш e-mail:
Ваш пароль:
Забыли пароль?
Введите адрес почты, указанный при регистрации и нажмите на ссылку выслать новый пароль на почту
Выслать новый пароль на почту
Акромегалия » Статьи, Исследования » Акромегалия и коморбидность: диагностика и лечение

Акромегалия и коморбидность: диагностика и лечение

 

М.Б. Анциферов, Л.И. Астафьева
1-й Эндокринологический диспансер Департамента здравоохранения Москвы, Москва, Россия; 2 НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко, Москва, Россия

Акромегалия – тяжелое хроническое нейроэндокринное заболевание, сопровождающееся такими сопутствующими состояниями, как сахарный диабет, нарушение работы сердечно-сосудистой и дыхательной систем, опорно-двигательного аппарата, увеличением числа новообразований. Развитие этих состояний связано с повышением уровня гормона роста и инсулиноподобного фактора роста 1. Поэтому основным методом лечения и профилактики сопутствующих заболеваний остается патогенетическое лечение акромегалии, а именно: применение аналогов соматостатина. Тем не менее в ряде случаев необходимо дополнительное симптоматическое лечение при сохранении симптомов и контролируемом течении заболевания.

Введение

Акромегалия является тяжелым хроническим нейроэндокринным заболеванием. К сопутствующим акромегалии заболеваниям и состояниям относят сахарный диабет (15–38%), артериальную гипертензию – АГ (33–46%), нарушение липидного обмена (повышение уровней триглицеридов и липопротеидов низкой плотности), поражения клапанного аппарата сердца, аортальную и митральную регургитацию, синдром обструктивного апноэ во сне (69%), головную боль (55%); новообразования: полипы толстой кишки, доброкачественные и злокачественные новообразования щитовидной железы (20–54%); изменения в скелетно-мышечном аппарате: артропатии, остеопороз, компрессионные переломы позвонков, карпальный туннельный синдром (64–77%) [1]. По данным международных регистров, частота встречаемости этих проявлений различна. Так, по данным шведского регистра, отмечена наибольшая частота встречаемости АГ и неоплазий, французского – сердечно-сосудистых заболеваний и поражений суставов, российского – головных болей и изменений внешности [2–4].

Следует отметить, что уровень смертности пациентов с акромегалией выше, чем в общей популяции. Также отмечено, что риск смерти возрастает с появлением сопутствующей патологии, такой, например, как сахарный диабет или сердечно-сосудистые заболевания [5]. Это связано с развитием сердечной недостаточности, обусловленной различными механизмами. При прогрессировании акромегалии происходит ремоделирование миокарда, что приводит к развитию кардиомиопатии и как следствие – к систолической и диастолической дисфункции, снижению фракции выброса и сердечной недостаточности. В свою очередь гипергликемия в сочетании с гиперпродукцией гормона роста и повышением уровня инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) приводит к развитию оксидативного стресса, дисфункции эндотелия и митохондрий; нарушению усвоения кальция, ремоделированию внеклеточного матрикса. Это вызывает миокардиальный фиброз, гипертрофию левого желудочка (ЛЖ) и с течением времени – сердечную недостаточность [6].

Диагностика

К основным методам диагностики и мониторинга следует отнести эхокардиографию (ЭхоКГ), тредмил-тест и суточное мониторирование электрокардиограммы (ЭКГ) [7]. Согласно клиническим рекомендациям, рутинную ЭхоКГ следует назначать пациентам с доказанной гипертрофией ЛЖ или при наличии симптомов (уровень доказательности C), а при подозрении на изменения анатомии сердца проводить ЭКГ, ЭхоКГ, особенно при наличии клинических симптомов, например аритмии (уровень доказательности C) [8].

Принципы лечения акромегалии и сопутствующих заболеваний

Пациентам с акромегалией и сердечно-сосудистой патологией необходимо как патогенетическое лечение основного заболевания, так и терапия связанных с ним осложнений. В тех случаях, когда хирургическое лечение невозможно, не показано или явилось неэффективным, аналоги соматостатина (АСС) остаются первой линией терапии [5]. В ряде исследований было показано, что применение АСС ассоциировано с уменьшением частоты сердечных сокращений, индекса массы миокарда ЛЖ, толщины межжелудочковой перегородки, улучшением переносимости нагрузки и фракции выброса [9]. Так, в исследовании A.K. Annamalai показано, что применение ланреотида приводит к значимому снижению скорости распространения пульсовой волны на аорте на 0,4 м/с, улучшает показатели функции эндотелия (увеличение показателя потокопосредованной дилатации на 1,73%), снижает степень тяжести гипертрофии ЛЖ (изменение массы миокарда ЛЖ на 11,8 г/см2), что ассоциируется со снижением осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы [10].

Но даже при биохимическом контроле акромегалии и сохраняющихся симптомах необходимо дополнительное назначение стандартной терапии. У пациентов с акромегалией значимо чаще встречается АГ, чем в общей популяции [11]. В основе механизма развития АГ лежит повышение сосудистого сопротивления вследствие увеличения объема плазмы и жесткости стенок артерий, повышения задержки жидкости и натрия, сердечного выброса, симпатического тонуса за счет гиперпродукции гормона роста и локального повышения уровня ИФР-I [7]. Известно, что повышение систолического артериального давления (АД) коррелирует с риском развития инфаркта миокарда и инсульта [12]. Одной из задач терапии акромегалии является снижение АД. В исследовании P. Maffei показано, что применение ланреотида приводит к значимому снижению систолического АД у пациентов с АГ (со 137 до 128 мм рт.ст.) или дилатацией ЛЖ (со 128,5 до 120,2 мм рт.ст.). В том же исследовании у пациентов с акромегалией отмечено значимое (с 5,4 до 4,9 ммоль/л) снижение уровня общего холестерина и индекса инсулинорезистентности HOMA-R (с 3,7 до 2,6) [13]. Эти показатели также относятся к факторам риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. В другом исследовании PRIMARYS у пациентов, получавших ланреотид, также было отмечено значимое снижение содержания триглицеридов и повышение концентрации липопротеидов высокой плотности [14]. Уменьшение выраженности факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний приводит к снижению риска смерти. Давно известно о негативном влиянии АСС на углеводный обмен. Это скорее всего связано с механизмом действия препаратов этой группы: снижение уровня гормона роста и как следствие – секреции инсулина [15]. При этом в post hoc-анализе исследования PRIMARYS показано, что у пациентов с сахарным диабетом снижался уровень глюкозы и гликированного гемоглобина на фоне приема препарата ланреотид с 9 до 7,1 ммоль/л и с 8 до 6,8% соответственно. В общей популяции их уровень не изменялся [14].

Одним из частых проявлений акромегалии является патология опорно-двигательного аппарата, которая чаще всего проявляется нарушением архитектоники, снижением минеральной плотности и резорбцией костной ткани [16]. Артропатия – наиболее частая жалоба пациентов с диагнозом «акромегалия». К факторам риска поражения суставов относятся женский пол, возраст, ожирение, продолжительность активного течения акромегалии [9]. Всем пациентам с диагнозом «акромегалия» рекомендуется оценивать риск развития остеопороза, включая дефицит витамина D и недостаточное потребление кальция. Следует отметить, что c этими факторами связана и более высокая, чем в обычной популяции, частота переломов у пациентов с акромегалией (10–40%) [9]. Согласно мета-анализу ряда исследований, активность заболевания, мужской пол и гипогонадизм коррелируют с большей частотой перелома позвоночника, чем в других соответствующих группах сравнения [16]. Согласно клиническим рекомендациям по ведению пациентов с акромегалией и сопутствующими заболеваниями, всем пациентам рекомендуется оценка состояния опорно-двигательного аппарата, а при необходимости – незамедлительное начало лечения артропатий с использованием хирургических методов или медикаментозной терапии (класс доказательности C). Денситометрия должна выполняться при указании на переломы или гипогонадизм в анамнезе. При наличии остеопороза, не поддающегося корреляции даже при нормальных биохимических показателях (ИФР-I, гормон роста), следует назначать антирезорбтивную терапию (класс доказательности C) [8]. Но в большинстве случаев контроль биохимических показателей (гормон роста и ИФР-I) приводит к улучшению состояния костно-мышечной системы, в т.ч. к уменьшению толщины сустава, выраженности артралгии и парестезий [17]. Так, в исследованиях G. Lombardi и А. Colao при применении препарата ланреотид у пациентов с акромегалией отмечалось достоверное снижение частоты развития туннельного синдрома, а также парестезий и артралгий в коленном суставе, конечностях и позвоночнике в среднем в 2–3 раза [18, 19].

Одним из осложнений акромегалии, приводящим к смерти в 2% случаев, являются респираторные заболевания [9]. Основным механизмом в развитии патологии дыхательной системы служит нарушение анатомии верхних дыхательных путей, возникающее за счет увеличения размера костей и мышечных структур, что приводит к обструкции и потере эластичности легочной ткани. К таким проявлениям относятся макроглоссия, прогнатизм, увеличение размеров губ и гипертрофия слизистой оболочки гортани и хряща [9]. Среди наиболее часто встречающихся заболеваний дыхательной системы следует выделить синдром обструктивного апноэ во сне (СОАС), который поражает почти 2/3 пациентов с акромегалией [9]. При наличии синдрома обструктивного апноэ сна пациентам с контролем ИФР-I и гормона роста рекомендуется проводить ночную полисомнографию в условиях стационара или ночную оксиметрию амбулаторно (после ночной полисомнографии) (класс доказательности C) [8]. При выявлении синдрома ночного апноэ необходимо назначение CPAP (Constant Positive Airway Pressure)-терапии [5]. Было показано, что применение ланреотида приводило к снижению эпизодов ночного апноэ (индекс десатурации снижался на 1,95). Для достижения большей эффективности в лечении СОАС необходимо сочетание стандартных методов лечения акромегалии (АСС) и специальных методов (СРАР-терапия). Курящим пациентам рекомендуется категорический отказ от курения (уровень доказательности 3, класс рекомендаций С) [5].

Одним из осложнений не только акромегалии, но и ее лечения может быть гипопитуитаризм (40–50%). Гипопитуитаризм характеризуется полным или частичным нарушением секреции гормонов аденогипофиза, что возникает за счет «масс-эффекта» опухоли и поэтому чаще встречается у пациентов с макроаденомой. Гипопитуитаризм также может возникать вследствие лучевой терапии, особенно после длительного или хирургического лечения. В исследованиях T. Burton и А. Colao было показано, что число пациентов с нарушением функции гипофиза значимо выше после хирургического лечения, чем при применении АСС [20, 21]. Более того, показано, что после применения АСС число пациентов с гипопитуитаризмом уменьшилось c 64,3 до 53,6%. Гипопитуитаризм увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, который и так повышен у пациентов с акромегалией [9]. При выявлении гипопитуитаризма требуется назначение гормональной заместительной терапии. В первую очередь это касается надпочечниковой недостаточности и несахарного диабета. Пациенты, получающие заместительную терапию половыми стероидами, также требуют наблюдения ввиду потенциального риска развития рака молочных желез, матки, предстательной железы (уровень доказательности 2, класс рекомендаций В) [5].

Среди неврологических жалоб пациентов часто доминирует головная боль. К этому приводит компрессия диафрагмы турецкого седла опухолью и повышение внутричерепного давления [22]. Применение ланреотида приводит к значимому снижению числа пациентов с головной болью [18, 19]. Так, в исследовании G. Lombardi оно снизилось почти в 2 раза (с 41,2 до 21,6%) [19].

Заключение

Патогенетическая терапия акромегалии приводит к уменьшению степени выраженности основных проявлений заболевания и к снижению риска смерти. За последние годы был выпущен ряд клинических рекомендаций по ведению пациентов с акромегалией и сопутствующими заболеваниями. Необходимы индивидуальный подход к лечению каждого пациента, тщательный мониторинг основных клинических показателей, не только симптоматическое, но и адекватное патогенетическое лечение основного заболевания.

Список литературы

1. Katznelson L., Laws E.R. Jr, Melmed S., Molitch M.E., Murad M.H., Utz A., Wass J.A. Acromegaly: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J. Clin. Endocrinol. Metab 2014;99(11):3933–51.

2. Lesen E. Comorbidities, treatment patterns and cost-of-illness of acromegaly in Sweden: a register-linkage population-based study. Eur. J. Endocrinol. 2017;176(2):203–12.

3. Maione L., Brue T., Beckers A., et al. Changes in the management and comorbidities of acromegaly over three decades: the French Acromegaly Registry. Eur. J. Endocrinol. 2017;176(5):645–55.

4. Анализ данных регистра пациентов с опухолями гипоталамо-гипофизарной области (ОГГО). Аналитический отчет 2016. Aston group.

5. Дедов И.И., Мельниченко Г.А. и др. Клинические рекомендации. Акромегалия: патогенез, клиника, диагностика, дифференциальная диагностика, методы лечения. М., 2014.

6. Trends in Endocrinology & Metabolism. 2016;27:470–83. Doi: (10.1016/j.tem.2016.04.014).

7. Ramos-Leví A.M., Marazuela M. Cardiovascular comorbidities in acromegaly: an update on their diagnosis and management. Endocrine. 2017;55(2):346–59. Doi 10.1007/s12020-016-1191-3 2016.

8. Katznelson L., Atkinson J., Cook D., et al. American Association of Clinical Endocrinologists Medical Guidelines for Clinical Practice for the diagnosis and treatment of acromegaly. Endocrine Practice. 2011;17(Suppl. 4).

9. Abreu A., Tovar A.P., Castellanos R., et al. Challenges in the diagnosis and management of acromegaly: a focus on comorbidities. Pituitary. 2016;19:448–57.

10. Annamalai A.K., Webb A., Kandasamy N., et al. A Comprehensive Study of Clinical, Biochemical, Radiological, Vascular, Cardiac, and Sleep Parameters in an Unselected Cohort of Patients With Acromegaly Undergoing Presurgical Somatostatin Receptor Ligand Therapy. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2013;98(3):1040–50.

11. Vitale G. Hypertension in acromegaly and in the normal population: prevalence and determinants. Clin. Endocrinol. 2005;63:470–76.

12. Verdecchia P., Reboldi G., Angeli F., et al. Systolic and diastolic blood pressure changes in relation with myocardial infarction and stroke in patients with coronary artery disease. Hypertension. 2015;65(1):108–14. Doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.114.04310.

13. Maffei P. Effects of 6 Months Treatment with Lanreotide Autogel on Metabolism and Blood Pressure in Acromegaly 2008, San Francisco; United States; ENDO 2008, The Endocrine Society’s 90th Annual Meeting, ENDO 2008. San Francisco, California June 15–18, 2008.

14. Caron P.J. Glucose and lipid levels with lanreotide autogel 120 mg in treatment-naïve patients with acromegaly: data from the PRIMARYS study. Clin. Endocrinol. 2016. Doi: 10.1111/cen.13285.

15. Baroni M.G., Giorgino F., Pezzino V., et al Italian society of the study of diabetes/Italian Endocrinological Society guidelines on the treatment of hyperglycemia on Cushing’s syndrome and acromegaly. J. Endocrinol. Invest. 2016;39(2):235–55.

16. Mazziotti G., Biagioli E., Maffezzoni F., et al. Bone turnover, bone mineral density, and fracture risk in acromegaly: a meta-analysis. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2015;100(2):384–94.

17. Ben-Shlomo A. Clinical, quality of life, and economic value of acromegaly disease Control. Pituitary. 2011;14:284–94.

18. Colao A. Significant tumour shrinkage after 12 months of lanreotide Autogel-120 mg treatment given first-line in acromegaly. Clin. Endocrinol. 2009;71:237–45.

19. Lombardi G., Minuto F, Tamburrano G., et al. Efficacy of the new long-acting formulation of lanreotide (Lanreotide Autogel) in somatostatin analogue-naive patients with Acromegaly. J. Endocrinol. Invest. 2009;32:202–9.

20. Colao A., Pivonello R., Galderisi M., et al. Impact of Treating Acromegaly First with Surgery or Somatostatin Analogs on Cardiomyopathy. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008;93(7):2639–46.

21. Burton T., Le Nestour E., Bancroft T., Neary M. Real-world comorbidities and treatment patterns of patients with acromegaly in two large US health plan databases. Pituitary. 2013;16:354–62.

22. Иловайская И.А. Акромегалия: как на поликлиническом приеме узнать редкое заболевание? Поликлиника. 2015;3.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: Л.И. Астафьева – д.м.н, врач нейроонкологического отделения НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко, Москва, Россия; тел. 8 (499) 972-86-91

Источник