нам нужна ваша помощь Межрегиональная Благотворительная Общественная Организация пациентов с патологией гипофиза “ВЕЛИКАН”
вход | регистрация зачем нужна?
Ваш e-mail:
Ваш пароль:
Забыли пароль?
Введите адрес почты, указанный при регистрации и нажмите на ссылку выслать новый пароль на почту
Выслать новый пароль на почту
Акромегалия » Статьи, Исследования » Беременность на фоне акромегалии

Беременность на фоне акромегалии

 

Беременность на фоне акромегалии

Изменения гипофиза во время нормальной беременности

  • Форма и размер гипофиза меняются в течение всей жизни: незначительное увеличение отмечается в пубертате и в репродуктивном возрасте (достигая максимума в 10мм).

  • Во время беременности клетки передней доли гипофиза претерпевают различные изменения:

  • В ответ на повышение концентрации эстрогенов, увеличивается количество и размер лактотрофов, что в свою очередь приводит к увеличению размеров гипофиза.

  • Уменьшение количества гонадотрофов.

  • Тиреотрофы и кортикотрофы – без изменений

  • Во время беременности продукция гормона роста (ГР) плацентой и вторичное повышение инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) приводит к подавлению функции соматотрофов.

 

Изменения оси "гормон роста и ИФР-1" во время нормальной беременности

Гипофизарный ГР (ГР1):

  • Повышается в первой половине беременности благодаря стимулирующим эффектам эстрогенов и в значительной мере релаксина

  • Снижается после 25-й недели беременности.


Плацентарный ГР (ГР2):

  • Образуется в синцитиотрофобласте начиная с 10-й недели

  • Пик секреции приходится на 25–27 недели (10-20 мг/л)

  • Непульсирующая секреция

  • Секреция не зависит от воздействия гонадотропин-рилизинг-гормона (ГНРГ)

  • Не определяется в рутинном радиоиммунологическом анализе (РИА) и иммунорадиометрическом анализе (ИРМА);

  • Подавляется в оральном глюкозотолерантном тесте (ОГТТ);

  • Уменьшается в ответ гипогликемию, в ответ на аргинин – реакция неоднозначна (увеличивается в первой половине беременности, снижается - во второй)


Таблица1. Сравнительная характеристика гипофизарного и плацентарного гормона роста.

 

Уровень ИФР-1:

  • Исходно уменьшается в начале беременности за счет функционирования системы обратной связи, затем поддерживается в пределах нормы или повышается;

  • Во второй половине беременности повышается под действием ГР2 и плацентарного лактогена (ПЛ), на фоне сниженного материнского ГР.


Беременность и акромегалия

  • Гормон-продуцирующие опухоли гипофиза как правило ассоциированы с бесплодием за счет ановуляции, вызванной 

1. Снижением уровня гонадотропинов (механическое сдавление гонадотрофов опухолью);

2. Гиперпролактинемией.  

  • Так как акромегалия диагностируется и у женщин репродуктивного возраста, заинтересованность в беременности после хирургического или медикаментозного растет в большей степени за счет улучшения техники экстракорпорального оплодотворения.

  • В связи с этим, крайне важным представляется понимание воздействий, которые беременность оказывает на физиологические процессы матери и на размер опухоли, и наоборот.

 

Влияние беременности на уровни гормонов у матери при акромегалии

  • В начале беременности из-за высокого уровня эстрогенов, гепатоциты резистентны к действию ГР, что приводит к снижению образования ИФР-1, и, следовательно, в первом триместре отмечается некоторое улучшение в клиническом течении акромегалии.

  • Во втором триместре образование ГР плацентой приводит к увеличению ИФР-1, при этом представляется, что гипофиз беременных реагирует на это увеличение по механизму обратной отрицательной связи.

  • Считается, что беременность не стимулирует секрекцию ГР соматотропиномой.

Так при ретроспективном анализе 13 случаев беременности на фоне акромегалии, уровень ИФР-1 снижался, не менялся или умеренно повышался.

В другом многоцентровом исследовании с участием 59 беременных было показано, что уровень ИФР-1 был значительно ниже, чем до зачатия, а уровень ГР не менялся

В проспективном исследовании 8 случаев беременности на фоне акромегалии

  • Уровень ИФР-1 оценивался с помощью IMMULITE 2000;

  • Средние значения ИФР-1 до и после беременности были сходны: парадокс неизменного уровня ИФР-1 в конце беременности несмотря на высокий уровень ГР2 объясняется тем, что реакция печени на воздействие плацентарного ГР притупляется.

  • Уровень ГР определялся методом иммунофлюоресценции;

  • Уровень ГР не изменялся.


Влияние беременности на гормональную активность аденомы гипофиза

В норме, во время беременности гипофиз увеличивается в 2-3 раза, преимущественно за счет гипертрофии и гиперплазии лактотрофов (вторично за счет высокого уровня эстрогенов). Теоретически, соматотропинома может увеличиваться в размерах

  • под действием стимулирующих гормонов,

  • кровоизлияния в ткань опухоли,

  • инфаркта опухоли,

  • прекращения медикаментозного лечения.

 В одном крупном исследовании 27 пациенткам с акромегалией проводилась магнитно-резонансная томография (МРТ) в течение 6 месяцев после родоразрешения:

  •  Увеличение размеров опухоли, требующее медикаментозного или хирургического лечения – лишь у 3-х пациенток;
  • У 22-х женщин – размер опухоли не изменился;

  • У 2-х – размер опухоли уменьшился.


В другом исследовании – ни у одной из 13 пациенток не было обнаружено признаков роста опухоли, однако у одной из них во время беременности возникла необходимость в медикаментозном лечении.

В последнем проспективном исследовании с участием 8 пациенток, ни у одной

  • не было отмечено увеличения гипофиза;

  • не возникла необходимости в лечении во время беременности.

Таблица2. Беременность на фоне акромегалии: исходы для матери и ребенка по данным опубликованным за последние 15 лет исследованиями.

*Из 27 пациенток, которым проводилась магнитно-резонансная томография

$ Получали аналоги соматостатина во время беременности

АГ - артериальная гипертензия; ГСД – гестационный сахарный диабет.

 

На основании опубликованных материалов можно сделать следующие выводы:

  • Пациентки с микроаденомами (

  • В то время как пациентки с макроаденомами (>10 мм) и пациентки, получавшие медикаментозное лечение в течение

  • В случае их возникновения необходимо провести МРТ без контраста;

  • При увеличении размеров опухоли необходимо начать терапию агонистами дофамина (бромокриптин или каберголин);

  • В случае неэффективности медикаментозного лечения, после первого триместра возможно проведения хирургического вмешательства

  • Этим женщинам необходимо рекомендовать воздержаться от грудного вскармливания.

 

Исходы беременности для матери и плода

  • ГР является контринсулярным гормоном, следовательно, при его повышении можно было бы ожидать развития таких нежелательных явлений, как:

  • Повышение артериального давления;

  • Нарушение толерантности к глюкозе;

  • Нарушение липидного обмена.

  • Однако эти нежелательные явления выражены в меньшей степени, чем ожидалось: зафиксировано лишь несколько случаев легкого гестационного диабета.

  • Степень активности секреции ГР и ИФР-1 может являться важным фактором, определяющим развитие этих осложнений во время беременности.

В одном из исследований было обнаружено, что среди пациенток с акромегалией частота гестационнного диабета и артериальной гипертензии несколько выше, чем у женщин того же возраста без акромегалии:

  • Артериальная гипертензия у 13,6% женщин с акромегалией (против 5–15% в контрольной);

  • Гестационный диабет у 6,8% женщин с акромегалией (против <6% в контрольной);

  • Развитие как АГ, так и ГСД было связано с контролем ГР и ИФР-1 до беременности.

В другом исследовании лишь у 1 из 13 пациенток развился ГСД, но ни у - АГ или сердечно-сосудистое осложнение.

По результатам недавно опубликованного проспективного многоцентрового исследования:

  • 10 беременностей у 8 женщин;

  • Только у 1 из них развился гестационный диабет (выявлен в ОГТТ на 26 неделе);

  • У 2 развился несахарный диабет, прошедший после родоразрешения;

  • У 1 развилась преэклампсия.


Влияние медикаментозной терапии

Для лечения акромегалия применяется три класса препаратов:

  • Аналоги соматостатина;

  • Агонисты дофамина;

  • Блокаторы рецепторов ГР.

Несмотря на то, что препараты из всех трёх классов проходят через плацентарный барьер, серьезных побочных эффектов при воздействии на мать и плод зарегистрировано не было.

 

Агонисты дофамина

  • Применение во время беременности в некоторых случаях связано с макросомией плода,

  • однако не приводит к развитию каких-либо пороков или к задержке постнатального развития.

Аналоги соматостатина (АС)

  • Проникают через плаценту и обнаруживаются в биологических жидкостях плода.

  • Иногда у беременных для уменьшения головной боли, вызванной гормон-продуцирующей аденомой, применяется Октреотид.

  • Длина тела детей, рождённых от матерей, принимавших во время беременности аналоги АС, обычно меньше, хотя и не выходит за границы нормальных значений

  • На фоне приема препарата поддерживается высокая концентрация Октреотида в сыворотке матери, а трансплацентарный транспорт осуществляется посредствам диффузии.

  • Октреотид связывается со всеми 5 типами рецепторов соматостатина (наибольшая аффиность к 2 и 5 типу, наименьшая – к 4 типу рецепторов).

  • Описана низкая аффинность препарата к клеткам плаценты и значительная проницаемость этих клеток для препарата.

  • Maffei и коллеги показал низкий уровень связывания препарата клетками плаценты и пуповины, что отражает функцию плацентарного барьера в отношении Октреотида.

  • Низкая аффинность АС к рецепторам соматостатина в плаценте должно служить объяснением отсутствия их эффекта на выработку ГР.

  • После инъекции Октреотида короткого действия наблюдалось преходящее снижение объема и систолической скорости кровотока по маточным артериям.

  • Это частично объясняет развитие макросомии на фоне приема АС во время беременности.

  • Применение во время беременности не приводит к развитию каких-либо пороков или к задержке постнатального роста и развития.

  • В некоторых исследованиях дети наблюдались до 6-летнего возраста - функция гипофиза у них была сохранна.

 

Пегвисомант (антагонист ГР)

  • В исследованиях на животных не показал тератогенных свойств;

  • До 2014 было зарегистрировано всего два случая применения во время беременности;

  • Наибольшее количество пациенток, принимавшихпрепарат до беременности - в исследовании Van der Lely и соавторов.

  • В большинстве случаев прием препарата прекращался сразу после подтверждения беременности (за исключением 3-х пациенток, продолжавших прием препарата в течение беременности).

  • Препарат проникал через плацентарный барьер в минимальном количестве и не обнаруживался в грудном молоке;

  • Рожденные дети были признаны здоровыми и наблюдались в течение 6 месяцев.

 

Заключение

Во время беременности:

  • В норме гипофиз увеличивается в размерах;

  • Уровни ГР и ИФР-1 также увеличиваются (вторично за счет увеличения плацентарного ГР);

  • В большинстве случаев микроаденомы не увеличиваются в размерах;

  • Увеличение уровней ГР и ИФР-1 не оказывает значимого отрицательного эффекта на артериальное давление и углеводный обмен у матери;

Тем не менее, пациентки с акромегалией требуют тщательного наблюдения:

  • Женщины, получающие пролонгированные аналоги соматостатина, во время планирования беременности должны быть переведены на препараты короткого действия;

  • Все препараты должны быть отменены после подтверждения беременности;

  • Женщинам с макроаденомами необходимо ежемесячно проверять поля зрения;

  • В случае возникновения симптомов или нарушения полей зрения после первого триместра следует провести МРТ без контраста;

  • При увеличении размеров опухоли необходимо начать терапию агонистами дофамина (бромокриптин или каберголин);

  • Применение препарата ограничивается только двумя показаниями: рост опухоли и головная боль;

  • В случае неэффективности медикаментозного лечения, во втором триместре возможно проведения транссфеноидального хирургического вмешательства;

  • Женщины с микроаденоми должны наблюдаться каждые три месяца;

  • Женщинам, у которых во время беременности отмечался рост опухоли, необходимо рекомендовать воздержаться от грудного вскармливания.