нам нужна ваша помощь Межрегиональная Благотворительная Общественная Организация пациентов с патологией гипофиза “ВЕЛИКАН”
вход | регистрация зачем нужна?
Ваш e-mail:
Ваш пароль:
Забыли пароль?
Введите адрес почты, указанный при регистрации и нажмите на ссылку выслать новый пароль на почту
Выслать новый пароль на почту
Кушинг » Статьи, Исследования » Атипичное течение болезни Иценко-Кушинга

Атипичное течение болезни Иценко-Кушинга

---

АТИПИЧНОЕ ТЕЧЕНИЕ БОЛЕЗНИ ИЦЕНКО—КУШИНГА

М. В. Алташина, Е. А. Трошина, Н. В. Молашенко, С. А. Бутрова, А. В. Воронцов, И.И. Ситкин

Отделение терапии с группой ожирения ФГУ Эндокринологический научный центр Минздравсоцразвития России, Москва


Эндогенный гиперкортицизм— тяжелое эндокринное заболевание, сопровождающееся появлением клинических сим-птомов, обусловленных длительным воздействием кортикостероидов на организм. В России заболевание, обусловлен-ное повышенной выработкой адренокортикотропного гормона гипофизом, называют болезнью Иценко—Кушинга.
Без своевременного и адекватного лечения половина больных погибают в течение 5 лет от начала заболевания. Уста-новление правильного диагноза до развития тяжелых осложнений существенно улучшает прогноз и качество жизни пациентов. Считают, что эндогенный гиперкортицизм должен сопровождаться появлением патогномоничных сим-птомов, которые помогают в диагностике заболеваний, однако у некоторых пациентов эндогенный гиперкортицизм проявляется в основном неспецифичными симптомами, на основании которых предположить правильный диагноз довольно сложно. Мы представляем клиническое описание пациента с болезнью Иценко—Кушинга, заболевание у которого не сопровождалось характерными симптомами гиперкортицизма.


Ключевые слова: болезнь Иценко—Кушинга, гиперкортицизм, малый подавляющий тест с дексаметазоном

Эндогенный гиперкортицизм— тяжелое эндокрин-ное заболевание, сопровождающееся появлением кли-нических симптомов, обусловленных длительным воз-действием кортикостероидов на организм. Синдром эндогенного гиперкортицизма впервые был описан в 1912 г. американским врачом Гарвеем Кушингом. а в 1924 г., независимо от него, — одесским неврологом
Н. М. Иценко[1].

Основными формами эндогенного гиперкортицизма являются: зависимый(80%) и независимый(15—20%) от адренокортикотропного гормона— АКТГ— ги-перкортицизм[2]. Наиболее частой причиной АКТГ-зависимого гиперкортицизма является кортикотропи-нома гипофиза(болезнь Иценко—Кушинга, гиперкор-тицизм центрального генеза), реже— эктопическая продукция АКТГ опухолью или крайне редко эктопиче-ская продукция кортикотропин-рилизинг-гормона. Сре-ди больных с АКТГ-независимым гиперкортицизмом в
подавляющем большинстве случаев причиной заболева-ния служит новообразование в коре надпочечника(кор-тикостерома или. реже, адренокортикальный рак).

Распространенность АКТГ-зависимого гиперкорти-цизма составляет4—5 случаев на1 млн человек. Чаще это заболевание поражает женщин в возрасте25—45  лет. Соотношение заболеваемости женщин и мужчин составляет от3:1 до8:1 [2].
Следует заметить, что многие симптомы гиперкор-тицизма, такие как повышение артериального давления (АД), увеличение массы тела, слабость, неспецифичны и встречаются при многих заболеваниях, однако у боль-шинства больных присутствует ряд характерных прояв-лений, которые облегчают установление диагноза (табл. 1) [1, 2].

В ряде случаев, однако, патогномоничные симптомы отсутствуют, в связи с чем заподозрить гиперкортицизм достаточно сложно, особенно врачу-неэндокринологу. Приводим клиническое наблюдение.

Больной М., 53 года, обратился в КДО ФГУ ЭНЦ с жалобами на повышение АД(максимально 180/100 мм рт. ст.), головную боль, отеки ног, лица, одышку, слабость и боль в мышцах, поясничном отделе позвоночника, в области бедер, потливость, повышен-ный аппетит, постепенное увеличение массы тела за по-следние, 5 лет (в2005 г. масса тела пациента составля-ла50 кг при росте164 см, индекс массы тела равнялся 18,6 кг/м, в 2010 г. эти показатели75 кг и27,8 кг/м).

Из анамнеза известно, что пациент считает себя больным с2008 г., когда стало повышаться АД, средние цифры в течение дня составляли150—160/90—100 мм рт. ст. Проводилась антигипертензивная терапия со сла-боположительным эффектом. В феврале2010 г. впервые появились боль в мышцах и голеностопных суставах, слабость в проксимальных отделах мышц, потливость, повысился аппетит. С июня отметил появление отеков ног(стопы, голени), которые появлялись в положении сидя и изменялись в течение дня(нарастали—убыва-ли). Периодически отмечал появление отеков на лице. Кроме того, с2005 г. пациент отметил увеличение мас-сы тела на25 кг без изменения образа жизни и питания. В феврале 2010 г. пациент обратился в КДО ФГУ ЭНЦ, где были проведены стандартные исследования для вы-явления причин увеличения массы тела, включающие исследование содержания тиреотропного гормона(ТТГ) в крови с целью исключения гипотиреоза и малый по-давляющий тест с дексаметазоном(наиболее эффектив-ный диагностический метод, позволяющий исключить эндогенный гиперкортицизм). При гормональном иссле-довании крови у пациента: ТТГ0,8 (0,25—3,5) мМЕ/л, свободный тироксин14,4 (9—20) пмоль/л, свободный трийодтиронин4,2 (2,5—5,5) пмоль/л; малый подавляющий тест с дексаметазоном отрицательный, содержание кортизола в крови640 нмоль/л, что свидетельствовало о наличии у больного эндогенного гиперкортицизма.

Для дальнейшего обследования в сентябре2010 г. па-циент был госпитализирован в ФГУ ЭНЦ. 

При осмотре: конституциональный тип гиперстени-ческий, рост164 см, масса тела 75 кг, индекс массы тела 27,8 кг/м. Кожные покровы гиперемированы, умерен-но гиперпигментированы(летом пациент был на море, нельзя исключить загар), нормальной влажности, тонус сохранен. Стрий нет. Подкожная жировая клетчатка развита избыточно, распределена по абдоминальному типу. Отмечается отложение жира в области щек, VII шейного позвонка(нерезко выраженный«горбик»), в надключичных областях. Видимые слизистые оболочки розовые, влажные, чистые. Имеются отеки ног, стопы, голени мягкие при пальпации. Костно-суставной аппа-рат без видимых изменений. Пальпация ребер, остистыхотростков позвонков безболезненна.

Результаты обследования представлены в табл. 2.

На основании результатов обследования(повыше-ние уровня кортизола в крови, отсутствие подавления кортизола в ходе малого подавляющего теста с дексаме-тазоном, повышение содержания кортизола в суточной моче) диагноз эндогенного гиперкортицизма был под-твержден. При исследовании содержания АКТГ в кро-ви было выявлено, что ритм секреции АКТГ сохранен, но уровень гормона повышен как в утренние, так и в ночные часы. С целью дифференциальной диагностики болезни Иценко—Кушинга и АКТГ-эктопированного синдрома проведен большой подавляющий тест с дек-саметазоном. Концентрация кортизола в крови пациен-та исходно составила793,8 нмоль/л, после приема8 мг дексаметазона— 471,4 нмоль/л, т. е. снижение концен-трации кортизола в крови составило менее40% при нор-ме50% и более.

При магнитно-резонансной томографии(МРТ) го-ловного мозга выявлена аденома гипофиза размером 6 × 11 × 7 мм(рис. 1, см. вклейку). 

По данным МРТ головного мозга и большого по-давляющего теста с дексаметазоном была заподозрена болезнь Иценко—Кушинга, однако, поскольку результат теста был сомнительным(снижение концентрации кор-тизола в крови составило менее40%), для подтвержде-ния центрального генеза гиперкортицизма требовалось проведение дополнительных исследований.

В связи с этим у пациента был произведен селектив-ный забор крови из нижних каменистых синусов(НКС)  твердой мозговой оболочки— исследование, позволяю-щее решить вопрос о центральной или эктопической ло-кализации источника АКТГ(чувствительность метода 76%) [3]. Для этого определяют концентрации АКТГ из НКС, из нижней полой вены и рассчитывают их соотно-шение. Стандартная методика проведения селективного забора крови из НКС включает двусторонний транс-сфеноидальный доступ, селективную катетеризацию внутренних яремных вен с обеих сторон из соответству-ющего венозного доступа с последующей установкой катетеров в проекциях НКС. Катетеры позиционируют под контролем рентгеновского излучения, выполняют
контрастирование. После установки катетеров в НКС производят забор крови на0-й и5-й минутах, после чего внутривенно вводят десмопрессин(1 мкг/кг) с последу-ющим забором крови на3, 5 и10-й минутах после сти-муляции. Далее в пробах крови рассчитывают градиент АКТГ между центром и периферией, а также определя-ют концентрацию пролактина, что является маркером успешной катетеризации НКС. Согласно результатам многочисленных исследований, градиент АКТГ между центром и периферией, до стимуляции равный 2 и более, надежно свидетельствует о болезни Иценко—Кушинга.  После стимуляции десмопрессином градиент АКТГ между центром и периферией, составляющий3 и более, еще точнее подтверждает центральный гиперкортицизм. У большинства пациентов с синдромом АКТГ-эктопии градиент АКТГ между центром и периферией выявить не удается или этот градиент меньше 2 как исходно, так и после стимуляции (рис. 2, см. вклейку; табл. 3)

Наибольший градиент АКТГ между центром и пе-риферией до стимуляции десмопрессином был равен 8 (между содержанием АКТГ в пробах крови из правого  каменистого синуса и нижней полой вены), после сти-муляции— 16, что позволило подтвердить у пациента центральный генез гиперкортицизма.

По результатам комплексного обследования был установлен следующий клинический диагноз.

Основное заболевание: эндогенный гиперкортицизм (болезнь Иценко—Кушинга); эндоселлярная макроаде-нома гипофиза.

Осложнения основного заболевания: системный остеопороз; артериальная гипертензия III степени, риск 4; стероидная кардиопатия; НКII функционального класса; впервые выявленный стероидный сахарный диа-бет, субкомпенсация.

Сопутствующие заболевания: энцефалопатия сме-шанного генеза(дисциркуляторная, дисметаболиче-ская), гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь II ста-дии; поверхностный антральный гастрит; дискинезия желчевыводящих путей; хронический холецистопанкре-атит; жировой гепатоз.

В октябре 2010 г. в ФГУ ЭНЦ было произведено эн-доскопическое эндоназальное транссфеноидальное уда-ление мультифокальной эндоселлярной макроаденомы гипофиза. При гистологическом исследовании удален-ной опухоли обнаружены фрагменты базофильной аде-номы и частица нейрогипофиза.

В послеоперационном периоде в связи с развитием вторичной надпочечниковой недостаточности больному была назначена заместительная гормональная терапия: кортизона ацетат(50 мг утром, 25 мг в обед) и преднизолон(5 мг на ночь), впоследствии проведена коррекция терапии: преднизолон(5 мг утром, 2,5 мг днем в16 ч).

В связи с развитием центрального несахарного диа-бета развились полиурия до7 л в сутки(в норме выде-ление мочи составляет до 40 мл на1 кг массы тела, у пациента выделение мочи составляло 93 мл на1 кг мас-сы тела), низкая осмоляльность мочи— 0,262 (норма 0,6—1,2) осм/кг, никтурия, сухость во рту, полидипсия (потребление жидкости более5,5 л в сутки), к проводи-мой терапии был добавлен минирин (0,2 мг/сут), на фо-не приема которого указанные выше симптомы исчезли.

В послеоперационном периоде сохранялся повышен-ный уровень глюкозы в крови: несмотря на соблюдение строгой диеты с исключением содержания легкоусвоя-емых углеводов, в течение суток фиксировалась глике-мия в диапазоне10—12 ммоль/л. После уменьшения суточной дозы глюкокортикоидов в связи с сохраняю-щейся гипергликемией в постпрандиальном периоде (до 9 ммоль/л) был назначен глюренорм по15 мг/сут, на этом фоне колебания гликемии в течение суток соста-вили 4—6 ммоль/л, в том числе и через 2 ч после еды (табл. 4).

В связи с сохранением у больного эпизодов подъема АД до160/90 мм рт. ст. на фоне комбинированной те-рапии(амлодипин в суточной дозе 10 мг, лозап 50 мг в день) проведена коррекция антигипертензивной те-рапии: назначен изоптин СР в суточной дозе120 мг и однократно лозап 50 мг, после чего АД снизилось до 130/80 мм рт. ст.

Через 2 нед после операции у пациента появились резкая боль в левой глазнице и левой половине черепа, гнойные выделения из носовых ходов. При рентгено-графии придаточных пазух носа выявлено затемнение в гайморовой пазухе слева. В общем анализе крови на-блюдалось повышение СОЭ до25 мм/ч. После курса антибиотикотерапии(флемоксина солютаб по 500 мг 3 раза в сутки в течение 5 дней) в состоянии пациен-та отмечалась значительная положительная динамика: купировался болевой синдром, выделения из носовых ходов приобрели слизистый характер, в общем анализе крови отмечалось снижение СОЭ до20 мм/ч.

На момент выписки состояние пациента было удов-летворительным на фоне приема препаратов (табл. 5).

Распространено мнение, что, несмотря на большое количество неспецифичных симптомов, эндогенный гиперкортицизм тем не менее должен сопровождаться развитием определенных патогномоничных проявле-ний, которые составляют неотъемлемую часть клиниче-ской картины и помогают в установлении правильного диагноза. Основными жалобами пациента, однако, были повышение АД и боль в суставах— симптомы, которые являются весьма распространенными и могут быть про-явлением большого количества самых разнообразных заболеваний. При этом такие характерные симптомы, как стрии, матронизм, трофические изменения и гипер-пигментация кожи, гнойничковые, грибковые пораже-ния кожи, атрофия мышц— проявления, считающиеся неотъемлемыми в клинической картине эндогенного гиперкортицизма, отсутствовали. В результате ошибоч-ной диагностики может быть назначено неадекватное и неэффективное лечение, что имело место и у описан-ного пациента, которого длительное время безуспешно лечили от артериальной гипертензии, поскольку жало-ба на повышение АД являлась основной, в то время как увеличение массы тела за короткий срок с характерным перераспределением подкожной жировой клетчатки не рассматривалось в качестве проявления заболевания.  В связи с этим предпринимались попытки лечения не за-болевания в целом, а отдельного симптома. И лишь тща-тельное обследование в условиях специализированного стационара с применением лабораторных и инструмен-тальных исследований, направленных на поиск эндокринных причин увеличения массы тела и артериальной гипертензии, позволило вовремя заподозрить наличие у пациента эндогенного гиперкортицизма и провести ра-дикальное лечение заболевания до развития необрати-мых осложнений.

В ФГУ ЭНЦ на амбулаторном уровне применяется стандартный алгоритм обследования пациентов с из-быточной массой тела и ожирением, направленный на поиск причин и осложнений заболевания, включающий тщательный сбор анамнеза, измерение АД; определение уровня ТТГ, кортизола в ходе ночного подавляющего те-ста с1 мг дексаметазона; электрокардиографическое ис-следование; общий анализ крови, мочи; биохимический анализ крови(липидный спектр: общий холестерин, хо-лестерин липопротеинов высокой и низкой плотности, триглицериды, соотношение общего холестерина и хо-лестерина липопротеинов высокой плотности; глюкоза крови натощак; при необходимости— проведение глю-козотолерантного теста с75 г глюкозы); ультразвуковое исследование органов брюшной полости[5].

Ключевым моментом в обследовании пациента яви-лось скрининговое проведение ночного подавляющего теста с дексаметазоном, который позволил заподозрить у него синдром эндогенного гиперкортицизма. Чувстви-тельность и специфичность этого теста в диагностике эндогенного гиперкортицизма составляют 95 и80% соответственно при снижении содержания кортизола в крови менее 50 нмоль/л[2, 3], тест прост в выполнении, отсутствует необходимость предварительной подготов-ки, стоимость относительно низкая.

Несмотря на то что эндогенный гиперкортицизм до-вольно редко встречается в популяции (5—6 случаев на 1 млн человек) [2] по сравнению с артериальной гипер-тензией или артрозом, каждый специалист должен пом-нить о существовании этого заболевания и в ситуациях, которые являются подозрительными патологии, направлять пациента к эндокринологу.


Сведения об авторах:
Алташина Марина Викторовна— клин. ординатор; e-mail: alt-mar@mail.ru
Трошина Екатерина Анатольевна— д-р мед. наук, проф., зав. отд. терапии с группой ожирения
Молашенко Наталья Валерьевна— канд. мед. наук, ст. науч. сотр
Бутрова Светлана Александровна— канд. мед. наук, вед. науч. сотр
Воронцов Александр Валерьевич— д-р мед. наук, проф., зав. отд-нием магнитно-резонансной томографии
Ситкин Иван Иванович— канд. мед. наук, ст. науч. сотр.


ЛИТЕРАТУРА
1. Дедов И. И., Мельниченко Г. А. (ред.). Эндокринология: Нац.
руководство. М.: Гэотар-Медиа; 2009. 95—97, 117—120, 646—
651, 690—702.
2. Дедов И. И., Мельниченко Г. А., Фадеев В. В. (ред.) Эндокри-нология. М.: Гэотар-Медиа; 2009. 186—196.
3. Впервые выявленные объемные образования надпочечников.
Диагностика и дифференциальная диагностика/ Трошина Е. А.,
Молашенко Н. В., Юкина М. Ю. и др. М.; 2009. 29—30, 32—33,
34, 38—39.
4. Дедов И. И., Мельниченко Г. А., Бутрова С. А. (ред.). Диагно-стика и лечение ожирения у взрослых. М.; 2009. 2—4.
5. Дедов И. И., Белая Ж. Е., Ситкин И. И. и др. Значение селек-тивного забора крови из нижних каменистых синусов в9 диффе-ренциальной диагностике АКТГ-зависимого гиперкортицизма.
Пробл. эндокринол. 2009; 55 (): 35—40.

Источник: Клиническая медицина №5, 2012г.