нам нужна ваша помощь Межрегиональная Благотворительная Общественная Организация пациентов с патологией гипофиза “ВЕЛИКАН”
вход | регистрация зачем нужна?
Ваш e-mail:
Ваш пароль:
Забыли пароль?
Введите адрес почты, указанный при регистрации и нажмите на ссылку выслать новый пароль на почту
Выслать новый пароль на почту
Акромегалия » Статьи, исследования » Диагностика и лечение акромегалии

Диагностика и лечение акромегалии

 

Пронин Вячеслав Сергеевич
Пронин Евгений Вячеславович

Резюме

Обзор посвящен истории и результатам деятельности экспертного консенсусного сообщества, направленной на поступательное совершенствование лабораторно-инструментальной диагностики акромегалии, внедрению новых методов лечения и перспективных лекарственных средств. Оптимальное использование моно- или комбинированной терапии способствует биохимической ремиссии у большинства пациентов с длительным поддержанием безопасного профиля. Представлены международные рекомендации по дифференцированному медикаментозному лечению акромегалии. Обсуждаются вопросы дифференцированного подбора фармакологических препаратов.

Для цитирования: Пронин В.С., Пронин Е.В. Международные консенсусные соглашения по диагностике и лечению акромегалии. Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 8, № 1. С. 49-62. doi: 10.24411/2304-9529-2019-11006.

Акромегалия является нейроэндокринным заболеваного ростового фактора-1 (ИРФ-1), как правило, вызванная нием, в основе которого лежит длительная повышенная секреция гормона роста (ГР) и инсулиноподоб- отличаются акральным ростом, прогнатизмом, артропатией, гипертрофией миокарда, респираторной обструкцией, артериальной гипертензией, краниалгией, нарушением зрительных функций и поражением черепно-мозговых нервов вследствие масс-эффекта. Для заболевания характерно развитие метаболической дисфункции, включая инсулинорезистентность, повышение риска развития сахарного диабета, кардиоваскулярных нарушений и смертности. Еще в конце прошлого века смертность при акромегалии в 2-4 раза превышала популяционные значения. Лечение заболевания направлено на нормализацию уровней гормона роста (ГР) и инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1) с целью снижения выраженности осложнений, повышения качества жизни и снижения летальности.

В связи с малой распространенностью заболевания (70-130 случаев на 1 млн жителей) в разных странах изначально отсутствовали единые подходы к диагностике и лечению данного заболевания, что в итоге проявлялось высокими показателями ранней инвалидизации и преждевременной смертности. Эти проблемы были успешно решены путем создания национальных и региональных регистров больных акромегалией, которые стали базовой основой для проведения мультицентровых сравнительных клинических исследований с отбором наиболее перспективных технологических новаций, включая методы лабораторно-инструментальной диагностики, хирургического, медикаментозного и лучевого лечения.

В свою очередь само обилие и разнообразие новых лекарственных препаратов, лечебных схем, диагностических методик, региональных рекомендаций потребовало создания механизма систематизации и унификации накопленного массива данных с выделением наиболее приоритетных и доказательных практик лечебного пособия, рекомендуемых к повсеместному использованию при акромегалии во всех странах мира. Так, последовательно возник очередной логистический этап в новейшей истории акромегалии - этап консенсусных соглашений, с использованием авторитетного мнения международного эндокринологического сообщества, основанного на принципах доказательной медицины. Ниже представлена динамика концептуальных подходов к решению эпидемиологических, медицинских и психосоциальных проблем больных акромегалией, отражающая поступательный характер актуальных задач, новый объем медицинской информации и уровень инновационных технологий.

История позитивной практики международного сотрудничества в решении проблемы курации ГР-продуцирующих опухолей берет свое начало с февраля 1999 г., когда в г. Кортина (Италия) состоялось первое рабочее совещание, организованное Итальянским обществом эндокринологов с привлечением зарубежных экспертов (эндокринологов, нейрохирургов и радиотерапевтов), специализирующихся на лечении гипофизарных нарушений. Программа совещания включала обсуждение создавшейся тяжелой эпидемиологической ситуации с высоким уровнем инвалидизации и смертности больных акромегалией и разработку перспективной стратегии кардинального совершенствования медицинского пособия с целью повышения качества и продолжительности жизни пациентов. Принятые в процессе обсуждения диагностические и лечебные алгоритмы легли в основу первого международного консенсуса по выявлению и лечению акромегалии. Высокий профессиональный рейтинг членов международной комиссии предполагал поступательное внедрение разработанных рекомендаций в клиническую практику национальных эндокринологических сообществ.

Гуманистической целью деятельности консенсусной группы было формирование условий для оказания квалифицированной лечебной помощи всем больным акромегалией с помощью создания для всех практикующих специалистов единой методологии диагностики и лечения данной нозологии. Впервые были обозначены стратегические лечебные задачи - повысить качество жизни больных и сократить летальность при акромегалии до популяционных значений путем внедрения эффективных методов диагностики и лечения, направленных на удаление (или уменьшение размеров) опухоли гипофиза и скорейшее достижение клинико-биохимической ремиссии. За подтверждение контроля акромегалии принимали нормализацию уровня ИРФ-1 (с учетом возрастнополовых особенностей) и величину ГР-надира

В мае 2000 г. в Монте-Карло (княжество Монако) состоялось II заседание рабочей группы (Acromegaly Treatment Workshop), на котором в качестве организаторов, помимо Итальянского общества эндокринологов, присутствовало руководство Общества по исследованию гипофиза и Европейской нейроэндокринологической ассоциации. При участии 68 международных экспертов на совещании были подведены первые итоги совместной деятельности и приняты уточненные рекомендации, определяющие показания и сравнительную эффективность различных методов курации больных акромегалией [2].

На III заседании Консенсусной группы (Acromegaly Consensus Group) в апреле 2002 г. в Версале (Франция) с участием 59 эндокринологов, нейрохирургов и кардиологов из различных стран мира был разработан консенсус по диагностике и лечению осложнений акромегалии [3].

IV заседание состоялось в ноябре 2003 г. в Севилье (Испания). Присутствовали 70 международных экспертов, занимающихся проблемой лечения больных акромегалией. В ходе обсуждения была подчеркнута необходимость проведения сопоставимых контролируемых клинических исследований для обсуждения вопросов эффективности тех или иных методов лечения. В результате дискуссии было выработано новое консенсусное соглашение, в которое были включены последние данные по диагностике и контролю акромегалии, а также рекомендации по использованию новых лекарственных форм.

Не выявлено диагностических преимуществ тестов с соматолиберином, тиролиберином, гонадолиберином, галанином перед ОГТТ для определения активности акромегалии. При подозрении на эктопическую опухоль рекомендовалось определение уровня соматолиберина в крови. Также в итоговом документе впервые было отражено, что возраст пациентов при выявлении заболевания и длительность активной стадии существенным образом влияют на характер осложнений. Определенное внимание было уделено вопросам патогенеза и лечения осложнений акромегалии (включая артериальную гипертензию, кардиоваскулярную недостаточность и сахарный диабет) [4]. Аналогичные схемы были предложены Американской ассоциацией клинических эндокринологов (AACE, Acromegaly Guidelines Task Force) [5]. Важной ступенью по унификации методов диагностики акромегалии стали рекомендации по стандартизации определения ГР [6].

V заседание Европейской консенсусной группы было проведено в феврале 2006 г. в Санта-Монике (США) и посвящено выработке стратегии по ведению больных с избытком или недостатком секреции ГР у взрослых. Присутствовали 66 делегатов из 13 стран мира. Разбирались вопросы первичной медикаментозной терапии акромегалии, а также проблемы заместительного лечения препаратами ГР [7].

В ноябре 2007 г. состоялось очередное (VI) заседание Acromegaly Consensus Group, участники которого предложили новый формат клинических предложений, исходя из результатов завершенных клинических исследований [8]. В 2009 г. были предложены рекомендации по унификации методов лабораторного определения ИРФ-1 для диагностики акромегалии [9].

VII заседание экспертной группы состоялось в 2009 г., на нем присутствовали 74 эксперта (эндокринологи и нейрохирурги), постоянно практикующих больных акромегалией. Участники подвели итоги деятельности международной консенсусной группы за последние 10 лет. Отмечено, что за прошедший период произошел значительный прогресс в лечении акромегалии. Если раньше вследствие слабой эффективности лечебных мероприятий характерными исходами заболевания были ранняя инвалидизация и высокая летальность, к настоящему времени благодаря согласованным усилиям международного медицинского сообщества получены значимые практические результаты, проявляющиеся в скором достижении клинико-биохимической ремиссии с повышением качества и продолжительности жизни у большинства получавших лечение больных.

Впервые практические рекомендации были квалифицированы с использованием тестовой системы GRADE в зависимости от уровня доказательности. Так, были выделены: 1) очень низкий доказательный уровень рекомендаций (very low quality, VLQ), отражающий экспертное мнение, основанное на одном или небольшом числе малых неконтролируемых исследований); 2) слабый доказательный уровень (low quality, LQ); вывод, основанный на большой серии малых неконтролируемых исследований; 3) умеренный доказательный уровень (moderate quality, MQ); рекомендации, сделанные на основании одного или малого числа больших неконтролируемых исследований или метаанализа, и, наконец, 4) высокий доказательный уровень заключения (high quality, HQ), основанный на контролируемых исследованиях или большой серии больших неконтролируемых исследований с достаточно длительным наблюдением.

Согласно экспертной системе GRADE, все проведенные клинические исследования были ранжированы по уровням доказательности, по которым выделялись: а) дискретные рекомендации (discretionary recommendations, DR), необязательные к всеобщему применению и основанные на низком уровне доказательности (разряда VLQ или LQ), и б) рекомендации, обязательные к широкому применению (strong recommendations, SR), как имеющие достаточную доказательную базу (разряда MQ и HQ).

В последней редакции была проведена переоценка ряда прежних положений с учетом накопленного опыта международных клинических исследований и новых возможностей клинической медицины и предложены согласованные современные стандарты по диагностике и лечению акромегалии. Изменения коснулись критериев активности и контроля акромегалии, включая стандартизацию методов определения ГР и ИРФ-1, интерпретацию биохимических результатов, а также алгоритмы комбинированного лечения акромегалии с учетом особенностей действия новых лекарственных препаратов [10].

В марте 2011 г. состоялось VIII заседание консенсусной группы, на котором обсуждали алгоритмы диагностики, лечения и профилактики осложнений акромегалии (кардиоваскулярные, эндокринные, метаболические нарушения, синдром апноэ сна, костно-суставные изменения). Также обсуждали темы ведения беременности, семейной акромегалии и тактику лечения инвазивных макроаденом [11]. В том же году состоялся очередной выпуск рекомендаций ААСЕ [12].

Заседание XI Конференции экспертного сообщества состоялось в 2017 г., по его итогам были опубликованы новые рекомендации по лечению акромегалии с учетом последних достижений науки и практики. 37 экспертов по акромегалии с использованием приложения PubMed провели анализ клинических статей, опубликованных до марта 2017 г. Уровень доказательности также оценивали по системе GRADE [13]. Ниже представлены основные положения европейских и американских клинических рекомендаций.

 

Лабораторная диагностика

 Наиболее важными биохимическими показателями, используемыми при диагностике, лечении и мониторирова-нии акромегалии, являются уровни гормона роста (ГР)  и инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1) в сыворотке крови. К сожалению, отсутствие надежных диагностических методик, методов стандартизации, адекватной нормативной базы создают определенные проблемы в интерпретации результатов исследования, включая разночтения биохимических данных, полученных в разных лабораториях.

Применительно к определению содержания гормона роста (ГР), возможными причинами гетерогенности результатов иммунологических исследований являются вариабельность калибровки, эпитопная специфичность выбранных антител и различия в специфичности антител, определяющих различные изоформы ГР, циркулирующие в крови. Проблемы с определением ИРФ-1 обусловлены недостаточной квалификацией некоторых биохимических лабораторий, малой численностью возрастных контрольных групп и различным качеством используемых референсных реагентов. В качестве первого шага для улучшения интерпретации анализов ГР ВОЗ рекомендует использовать международный стандарт (WHOIS 98/574) (SR). Исследования должны быть стандартизированы на определение различных изоформ ГР (DR).

С целью улучшения метода определения ИРФ-1 рекомендуется использовать высокоочищенный рекомбинантный ИРФ-1 - первый международный стандарт ВОЗ (WHOIS 02/254) (SR). Также для повышения качества определения ИРФ-1 рекомендуется использование высокоспецифичных антител и удаление побочных эффектов присутствующих связывающих белков (DR). Важно создать статистически валидную контрольную популяцию, включающую не менее 1000 субъектов, стратифицированных по возрастным декадам жизни. Влияние пола и индекса массы тела на показатель ИРФ-1 умеренное и не доказывает необходимость корректировки нормальных значений. Исследование кислотолабильной субъединицы (КЛС), других связывающих белков (например, ИРФСБ-3) или грелина не имеет преимуществ перед определением инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1) при диагностике и курации акромегалии (MQ).

 

Клиническое использование

Уровень гормона роста (ГР) и концентрация ИРФ-1 (с поправкой на возраст) являются наиболее важными биохимическими показателями для диагностики акромегалии, мониторирования ее течения и оценки эффективности лечебных мероприятий (HQ). Содержание в крови ИРФ-1 отражает суточный сома-тотропиновый секреторный статус и является базовым показателем для диагностики акромегалии, а также для оценки соматотропной функции после хирургического вмешательства, радиотерапии или на фоне медикаментозного лечения (HQ). Определение свободной фракции ИРФ-1 и/или ИРФ-связывающих белков не обладает дополнительной клинической информацией (MQ).

При подозрении на акромегалию выявленное повышение уровня инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1) в крови и отсутствие подавления гормона роста (ГР) на фоне ОГТТ подтверждает диагноз заболевания (HQ). В некоторых случаях, когда уровни ИРФ-1 и ГР существенно повышены, проведение ОГТТ не требуется (LQ). В процессе наблюдения за больными после нейрохирургического вмешательства или радиотерапии для контроля соматотропной функции можно ограничиваться определением величины ГР-надира на фоне ОГТТ (для пациентов, не получающих медикаментозную терапию) и уровня ИРФ-1 (через 3-6 мес после операции) (HQ). При наличии расхождений в показателях ГР и ИРФ-1 представляется полезным проведение множественного забора крови с исследованием уровня ГР (3-5 раз в течение 2 ч) (MQ). Больным, получающим аналоги соматостатина (АС) (или агонисты дофамина), для контроля адекватности лечения достаточно определения уровней ИРФ-1 и базального уровня ГР. Проведение ОГТТ не является необходимым для мониторирования чувствительности у пациентов, получающих любую медикаментозную терапию (MQ). Больным, получающим антагонисты рецепторов ГР, для контроля достаточно определения только уровня ИРФ-1 (HQ). Оральные, но не трансдермальные эстрогены снижают концентрацию ИРФ-1, поэтому у женщин, получающих оральные эстрогены, результаты определения ИРФ-1 следует интерпретировать с осторожностью (MQ).

 

Определение содержания гормона роста в сыворотке крови и интерпретация результатов

 Биохимический диагноз "акромегалия" ставится на основании определения повышенного базального содержания ГР и ИРФ-1 в сыворотке крови, а также отсутствия подавления уровня ГР менее 1 нг/мл на фоне приема глюкозы. Обычно содержание ГР определяют утром, натощак, путем 3-кратного взятия порции крови с помощью катетера каждые 20 мин с последующим перемешиванием сывороток. Для диагностики желательно использовать хемилюминесцентный иммуноферментный анализ. Некоторые авторы предлагают проведение серийного забора крови (5 раз в течение 12 ч) с последующим усреднением данных. Средний интегрированный уровень ГР за сутки менее 2,5 нг/мл исключает наличие заболевания.

Принимая во внимание пульсирующий и циркадианный характер секреции гормона роста (ГР), интенсивность которой модулируется физическими, стрессорными и временными факторами, следует помнить, что определение спорадического уровня ГР не всегда является диагностически значимым, уступая по доказательной силе определению минимального значения величины ГР (ГР-надира) в ходе проведения ОГТТ с 75 г глюкозы.

В принципе показатели ИРФ-1 и ГР-надира отражают различные характеристики активности опухолевого процесса. Если увеличенная концентрация инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1) в крови свидетельствует об интенсивной секреторной активности ГР-продуцирующей опухоли, то отсутствие подавления ГР в ответ на глюкозную нагрузку указывает на автономный характер опухолевой секреции. Поэтому в случае мягкого течения заболевания (при незначительно повышенном базальном уровне ГР) ведущим диагностическим признаком, указывающим на присутствие гормонально-активной опухоли, может считаться величина ГР-надира на фоне ОГТТ.

При решении вопроса о степени биохимической активности акромегалии важным условием является чувствительность метода, используемого для определения ГР в крови. Если при применении радиоиммунологического анализа, признаком активности акромегалии служит величина ГР-надира более 1 нг/мл, то при использовании высокочувствительного (иммунолюминометрического) метода диагностически значимый уровень ГР-надира составляет более 0,3-0,4 нг/мл. Некоторые авторы предлагают использовать гендерные различия при оценке результатов ОГТТ: >0,25 нг/мл у мужчин и >0,7 нг/мл у женщин. Не следует забывать, что отсутствие физиологического подавления секреции ГР в ответ на введение глюкозы наблюдается у больных, страдающих сахарным диабетом, ожирением, почечной или печеночной недостаточностью, у женщин, принимающих эстрогены, а также у беременных.

 

Определение содержания инсулиноподобного ростового фактора-1

 

Обычно инсулиноподобный фактор роста (ИФР-1) циркулирует в крови не в свободной форме, а в виде трехкомпонентного соединения с молекулярной массой 150 кДа, в состав которого входят также один из ИРФ-связывающих белков (чаще ИРФСБ-3), а также КЛС. Поскольку все эти компоненты находятся в крови в эквимолярном соотношении, содержание практически любого из них имеет прямую корреляцию с интенсивностью секреции ГР. Как показали сравнительные исследования, наиболее чувствительным и воспроизводимым является хемилюминесцентный иммунометрический метод определения уровня И РФ-1. Венозную кровь (5 мл) берут в утренние часы, натощак, в центрифужную пробирку без консерванта. Определение проводится с помощью хемилюминесцентного иммуноферментного анализа на автоматическом анализаторе "Immulate 2000" (DPC, USA). При интерпретации результатов исследования следует иметь в виду, что содержание ИФР-1 в крови повышается во время беременности и снижается при плохо контролируемом сахарном диабете, недостаточном питании, заболеваниях печени и почечной недостаточности.

По мнению многих исследователей, определение содержания инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1) в сыворотке крови считается более надежным показателем для оценки избыточной соматотропной функции по сравнению с выявлением уровня ГР, что обусловлено несколькими соображениями. Во-первых, тем, что единственной причиной повышения уровня ИРФ-1 в крови является продолжительная гиперсекреция ГР (исключение составляют беременность и отсроченный пубертат). Во-вторых, благодаря длительному (18-20 ч) периоду полужизни его содержание в крови, в отличие от ГР, не подвержено частым колебаниям, обеспечивая более воспроизводимые результаты гормонального анализа. И в-третьих, именно хроническое увеличение концентрации ИРФ-1 (выше возрастно-половой нормы) ответственно за развитие основных клинических проявлений акромегалии.

Согласно рекомендациям международного консенсуса, определение содержания инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1), а также величины ГР-надира является достаточно информативным показателем для подтверждения (или исключения) активной стадии акромегалии, а также оценки эффективности проводимого лечения. Сохранение повышенного содержания ИРФ-1 (и/или ИРФСБ-3, или КЛС), вне зависимости от уровня ГР, является признаком активности заболевания. В то время как повышение уровня ГР (на фоне нормального содержания ИРФ-1) является лишь основанием для проведения дополнительного обследования (определение содержания ИРФСБ-3 или КЛС) и динамического контроля. Описаны случаи, когда у больных акромегалией в сочетании с некомпенсированным сахарным диабетом определялось нормальное содержание ИРФ-1 в крови, которое в последующем увеличивалось по мере нормализации углеводного обмена. Также снижение продукции ИРФ-1 наблюдается при приеме эстрогенных препаратов, недостаточном питании и почечной недостаточности.

 

Проблема дискордантности биохимических результатов

 

Уровни гормона роста (ГР) и инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1) близко коррелируют у здоровых индивидуумов и у больных акромегалией (HQ). Однако в 30% случаев наблюдается дискордантность в содержании ГР и ИРФ-1 у больных акромегалией на фоне лечения (MQ). Большинство различий проявляется обнаружением нормального уровня ГР и повышенного содержания ИРФ-1, но в ряде случаев отмечается повышение ГР при нормальном содержании ИРФ-1 (MQ).

Такие различия могут быть обусловлены либо неаккуратной оценкой соматотропного статуса (из-за ограниченности биохимического материала; например, при однократном или малом числе заборов крови), что не отражает картины реальной суточной секреции ГР, либо отсутствием стандартизации (MQ). К дополнительным факторам, влияющим на возможность проявления биохимических разночтений, можно отнести различное время полужизни гормонов, наличие ритмической секреции, возраст, сопутствующие заболевания и генетические особенности (LQ).

Сочетание повышенного уровня инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1) и нормального содержания ГР в крови наблюдается у больных акромегалией после радиотерапии, так как лучевое воздействие приводит к "уплощенному" характеру секреторной активности, лишенному ритмических пиков секреции (VLQ). К факторам, способствующим относительному снижению уровня ИРФ-1 по отношению к содержанию ГР (путем уменьшения уровня ИРФ-1 или увеличения уровня ГР), относятся пищевые или гастроинтестинальные нарушения (хроническое воспалительное заболевание кишечника), анорексия нервоза (снижение продукции ИРФ-1 печенью), гепатит, почечная недостаточность, прием оральных эстрогенов, гипотиреоз, декомпенсированный сахарный диабет типа 1 (MQ).

Срок послеоперационного тестирования соматотропной функции также может повлиять на возникновение лабораторных разночтений. Из-за длительного периода полужизни ИРФ-1 и факторов, его регулирующих, необходимо несколько месяцев после операции для точного определения радикальности проведенного вмешательства (MQ). Если через 3-6 мес после операции у больного повышенное содержание ИРФ-1 в крови, то следует провести дальнейшее тестирование: выявление величины ГР-надира на фоне ОГТТ или проведение множественного забора крови для определения ГР (3-5 раз в течение 2 ч) (SR). Получение различий в интерпретации биохимических показателей диктует необходимость дальнейшего наблюдения с последующим повторением биохимического исследования. В ряде случаев бывает полезным определение полиморфизма рецепторов ГР (DR).

При подозрении на эктопическую продукцию соматолиберина (при отсутствии МРТ-признаков аденомы гипофиза и наличии объемного образования в грудной или брюшной полости) рекомендуется его определение в крови. Содержание соматолиберина более 300 пг/мл служит подтверждением диагноза.

 

Критерии контроля акромегалии

 В большинстве серийных исследований, опубликованных за последнюю декаду, отмечается, что использование первоначальных критериев для определения контроля акромегалии имеет 2 главных недостатка: во-первых, они не удовлетворяют различным лечебным схемам, и, во-вторых, предельные ограничения в допустимом содержании ГР не отражают современных возможностей ультрачувствительных методов диагностики гормона роста (ГР).

В связи с этим оптимальный контроль акромегалии (или постлечебная ремиссия) в настоящее время определяется при достижении уровня ИРФ-1 возрастной нормы и уровня ГР менее 1,0 нг/мл при спорадическом определении гормона с использованием ультрачувствительных методов лечения (MQ). При лечении пегвисомантом нормализация уровня ИРФ-1 является единственно значимым маркером контроля заболевания (HQ).

У больных акромегалией, которым было предпринято хирургическое вмешательство, ОГТТ можно использовать для определения исхода операции (SR). Имеются значимые доказательства, подтверждающие, что ГР-надир менее 0,4 нг/мл (при использовании высокочувствительного метода определения ГР) является маркером контроля акромегалии (MQ) (см. таблицу).

 

Следует отметить, что в первых вариантах консенсусного руководства присутствовала стадия неполной ремиссии (inadequately controlled), при которой сохранялись повышенные уровни ГР и ИРФ-1, но при этом как бы отсутствовали клинические признаки активности заболевания. В последней редакции такая промежуточная стадия отсутствует, так как она вводит в заблуждение участников лечебного процесса и лишает врача необходимости добиваться полного контроля акромегалии.

 

Прогноз

Степени инвалидизации и уровни смертности при неконтролируемой акромегалии повышены в результате патологического влияния избыточных концентраций гормона роста (ГР) и ИРФ-1 и потому стратегической целью проводимого лечения является скорейшая нормализации этих показателей (HQ). Согласно результатам проведенного в 2008 г. метаанализа, стандартизированный относительный показатель смертности (SMR) больных акромегалией составил 1,72 (1,62-1,83). Несмотря на улучшение медицинского пособия, риск смертности у больных акромегалией на 32% выше, чем в общей популяции. Запоздалая диагностика и наличие полиорганных осложнений являются ведущими факторами негативного прогноза акромегалии (HQ). Напротив, своевременная диагностика заболевания и адекватная лечебная тактика способствуют существенному повышению выживаемости.

Пациенты, у которых спорадический уровень ГР был ниже 2,5 нг/мл, уровень смертности не отличался от популяционных значений. Показатель SMR составил 1,1 (0,9-1,4) против 1,9 (1,5-2,4) у тех пациентов, у которых уровень ГР был выше 2,5 нг/мл. Аналогичные результаты получены применительно к содержанию ИРФ-1 в крови. При уровне ИРФ-1, соответствующем возрастно-половой норме, показатель SMR составил 1,1 (0,9-1,4) против 2,5 (1,6-4,0) у больных с повышенной концентрацией ИРФ-1 в крови (MQ). У больных с дискордантностью уровней ГР и ИРФ-1 риск смертности также повышен, но клинических данных для такого вывода недостаточно (VLQ). В последние годы отмечается положительная тенденция по снижению показателя смертности, что связано с повышением хирургической активности и использованием аналогов соматостатина.

Руководство Американской ассоциации клинических эндокринологов по диагностике и лечению акромегалии

Очередной публикацией на данную тему стал рабочий документ Американской ассоциации клинических эндокринологов от 2011 г., в котором суммированы результаты предшествующих клинических исследований и представлены алгоритмы диагностического поиска и лечебного пособия при акромегалии. Так же как и европейские международные соглашения, данные рекомендации ранжированы по степени убедительности и аргументированности доказательной базы. Каждый уровень представлен наиболее доказательным положением (Best Evidence Level, BEL). Уровни BEL1-3 представляют различные степени научной доказательности (сильная - "strong", средняя - "intermediate" и слабая - "weak"), уровень BEL4 - экспертное утверждение, не имеющее доказательной базы.

I. Диагностика заболевания

1. Алгоритм диагностического обследования должен включать анализ характерных проявлений акромегалии и осложненных форм заболевания (соматические изменения, избыточную потливость, увеличение размеров нижней челюсти, боли в суставах, кардиомиопатию, карпальный туннельный синдром, синдром апноэ сна, остеоартропатию, сахарный диабет, нарушение менструального цикла у женщин и сексуальную дисфункцию у мужчин, головную боль, сужение полей зрения, диплопию) (BEL3).

2. Обязательно определение кальция в крови, избыток которого требует исключения первичного гиперпаратиреоза или синдрома МЭН-1. Наличие в семейном анамнезе родственников с гипофизарными опухолями требует подключения генетического типирования (для возможного выявления синдрома МЭН-1, семейной акромегалии и других наследственных патологий) (BEL3).

3. Корригирующие ортопедические или пластические хирургические процедуры должны быть отсрочены до наступления стойкой нормализации содержания ГР и ИРФ-1 в крови (BEL3).

4. Необходимо исключить или подтвердить синдром апноэ сна (BEL3).

5. Обязательно исключение патологии углеводного обмена. При выявлении сахарного диабета показано назначение адекватной сахароснижающей терапии (BEL3).

6. Рекомендуются контроль артериального давления и назначение адекватного лечения при выявлении артериальной гипертензии (BEL3).

7. Показано определение степени кардиоваскулярного риска, включая исследование липидного профиля (липопротеиды высокой плотности, низкой плотности и триглицериды) (BEL3).

8. Рекомендуется оценка кардиальной функции, включая электро- и эхокардиографию, особенно в тех случаях, когда у пациента наблюдаются признаки, указывающие на возможное наличие сердечной патологии (аритмия, одышка и т.д.) (BEL4).

9. Пациентам с известной кардиальной патологией требуются консультация кардиолога и соответствующее лечение до проведения оперативного вмешательства (BEL4).

10. Показано проведение колоноскопии для исключения полипов толстой кишки (BEL4).

II. Гормональная диагностика

11. Акромегалия представляет собой клинический синдром, который в зависимости от скорости прогрессии может не иметь заметных клинических проявлений. Поэтому подозрение на наличие у пациента акромегалии может быть сделано на основании анализа имеющихся осложнений. Например, если у пациента присутствуют 2 или более характерных признаков и осложнений (сахарный диабет, диффузная артралгия, впервые выявленная или плохо контролируемая артериальная гипертензия, кардиальная патология (включая бивентрикулярную гипертрофию, а также диастолическую или систолическую дисфункцию), слабость, упорная головная боль, карпальный туннельный синдром, синдром апноэ сна, диафорез, нарушение зрения, полипы кишечника, увеличение нижней челюсти с нарушением прикуса и т.п.), велик риск наличия акромегалии (BEL1).

12. Определение уровня ИРФ-1 (при наличии хорошей контрольной группы, ранжированной по полу и возрасту) является объективным методом определения интегрированной суточной секреции ГР и доминирующим маркером при диагностике, мониторировании и скрининге акромегалии (BEL2).

13. Снижение уровня ГР менее 1 нг/мл после приема 75 г глюкозы с исследованием ГР каждые 30 мин в течение 120 мин является показателем нормы (BEL3).

14. При использовании высокочувствительных методов определения ГР нормальная величина надира ГР составляет менее 0,4 нг/мл (BEL4).

15. В настоящее время отсутствуют убедительные данные для рекомендации использовать дополнительные диагностические тесты (ИРФСБ-3, проба с тиролиберином) (BEL1).

III. Вторичная диагностика

16. При биохимическом подтверждении акромегалии следует провести магнитно-резонансную томографию (МРТ) головного мозга с гипофизом с контрастным усилением. (Желателен магнит с напряженностью магнитного поля 3 Тесла.) Использование компьютерной томографии (КТ) менее предпочтительно и может быть рекомендовано при наличии противопоказаний к МРТ (наличие кардиального водителя ритма) (BEL1).

17. При выявлении на МРТ признаков компрессии хиазмы или при наличии жалоб на нарушение периферического зрения показано проведение офтальмологического обследования (BEL1).

18. Последующее гормональное обследование включает определение уровня пролактина, а также оценку функции гормонов передней и задней долей гипофиза для исключения парциального гипопитуитаризма (BEL1).

IV. Цели лечения

19. Следует обсудить с пациентом целевые задачи терапии, которые включают нормализацию биохимических параметров, удаление масс-эффекта, улучшение клинических признаков заболевания и его осложнений и минимизацию риска внезапной смерти (BEL3).

20. Также в лечебную стратегию должны быть включены методы лечения осложнений (агрессивная терапия гиперлипидемии, сахарного диабета, синдрома обструктивного апноэ, суставных осложнений, кардиальной дисфункции, полипоза кишечника) (BEL2).

V. Обоснование лечебной стратегии

21. Существует достаточно оснований для рекомендации хирургического лечения в качестве первичной терапии у больных микроаденомой гипофиза и у больных макроаденомой, ассоциированной с локальным масс-эффектом, а также у больных с закрытой или хирургически курабельной аденомой. Именно хирургический метод лечения может привести к стойкому контролю опухолевой массы и биохимической нормализации (BEL2).

22. У большинства пациентов медикаментозная терапия используется как адъювантное лечение при сохранении активности заболевания, несмотря на хирургическую интервенцию (BEL2).

23. Первичная медикаментозная терапия (особенно АС) может быть предложена пациентам с макроаденомами, при отсутствии масс-эффекта или хирургической перспективы (из-за экстраселлярного распространения опухоли, особенно в кавернозный синус), или тем, у которых имеются соматические противопоказания, или больным, предпочитающим медикаментозную терапию (BEL3).

24. Лучевая терапия рекомендуется как вторичная терапия у больных с сохраняющейся активностью процесса, несмотря на проведенное хирургическое и лекарственное лечение, или у больных, предпочитающих лучевое лечение в свете высокой стоимости медикаментозной терапии (BEL3).

VI. Хирургическое лечение

25. Существует достаточно доказательств связи между опытом и квалификацией хирурга (более 50 транссфеноидальных операций в год) и хорошими результатами оперативного вмешательства, снижающими инвалидизацию и смертность пациентов (BEL2).

26. Существует достаточно доказательств эффективности хирургического вмешательства в качестве первичной терапии для всех пациентов с микроаденомой гипофиза (BEL2).

27. Хирургическое лечение показано для всех пациентов с макроаденомой и наличием масс-эффекта, включая зрительные нарушения (BEL1).

28. Существует достаточно оснований рекомендовать операцию в качестве первичной помощи для всех пациентов с макроаденомой и хорошим шансом хирургической курации (BEL2).

29. У пациентов с макроаденомами гипофиза, которые не могут быть полностью удалены хирургическим способом, может быть рекомендована резекция опухоли для повышения чувствительности к последующей медикаментозной терапии или лучевому лечению (BEL3).

VII. Подготовка больного к операции

30. Предоперационная подготовка должна включать современные методы клинического, лабораторного и инструментального обследования (BEL4).

31. Лабораторное тестирование направлено на исключение гипопитуитаризма (особенно вторичной надпочечниковой и тиреоидной недостаточности, которые следует компенсировать до операции) (BEL4).

32. Подтверждена положительная роль использования аналогов соматостатина (АС) в качестве дооперационной подготовки, что проявляется в снижении хирургического риска, хотя необходимы дальнейшие исследования до внедрения этого способа в широкую клиническую практику (BEL2).

33. Подтверждена положительная роль использования АС в качестве дооперационной подготовки для улучшения биохимической ситуации, хотя необходимы дальнейшие исследования для подтверждения необходимости всеобщей практики (BEL2).

34. Специального внимания требует состояние проходимости воздухоносных путей, так как у пациентов нередко наблюдается их обтурация (BEL3).

35. Перед операцией следует оценить степень кардиоваскулярного риска согласно стандартному протоколу (BEL4).

VIII. Наблюдение после хирургического вмешательства

36. В алгоритм послеоперационного ведения следует включить мониторирование (в течение 2 нед) электролитных нарушений, включая возможное развитие несахарного диабета или синдрома неадекватной продукции антидиуретического гормона (BEL3).

37. Появление в послеоперационном периоде активного диуреза указывает на быстрое снижение концентрации ГР и ИРФ-1, способствующего натрийурезу (BEL3).

38. В этот период следует тщательно мониторировать функцию надпочечников и при необходимости назначать заместительную терапию (BEL3).

39. Тощаковый уровень ГР может быть определен вскоре после операции. Снижение уровня ГР менее 2 нг/мл в 1-й день после операции указывает на эффективность проведенного оперативного пособия. Проведение ОГТТ для подтверждения положительного результата может быть предпринято через 1-2 нед после операции, хотя эта процедура проводится не везде (BEL2).

40. Содержание ИРФ-1 следует оценивать через 12 нед. Нормальный уровень ИРФ-1 подтверждает хирургическую ремиссию (BEL2).

41. Повторное проведение ОГТТ возможно через 12 нед. Уровень надира ГР менее 1 нг/мл свидетельствует о хирургической ремиссии (BEL2).

42. При использовании высокочувствительных методов определения ГР величина надира ГР должна быть менее 0,4 нг/мл (BEL4).

43. Повторное проведение МРТ проводится через 12 нед после операции для выявления остаточной ткани и оценки состояния послеоперационного поля (BEL3).

44. Повторное гормональное тестирование, включая тиреоидную и половую ось, следует проводить через 612 нед после операции для определения гипофизарной функции и необходимости назначения заместительной терапии (BEL3).

45. Если при повторном исследовании через 12 нед концентрация ИРФ-1 в крови снижается от исходного уровня, но остается повышенной, то (для решения вопроса о назначении повторной операции, лекарственной терапии или лучевого лечения) следует провести повторное тестирование через 9-12 нед, для того чтобы исключить феномен задержанной биохимической нормализации (BEL3).

46. Для пациентов, которым ранее проводилась СРАР-терапия для лечения синдрома ночного апноэ, рекомендуется продолжать СРАР-терапию после операции под наблюдением нейрохирургов и специалистов сна (BEL4).

X. Медикаментозная терапия

47. Медикаментозное лечение рекомендуется в качестве вторичной терапии больным с сохраняющейся активностью заболевания после проведенного хирургического вмешательства (BEL2).

48. Традиционно используются 3 формы медикаментозной терапии: агонисты дофамина, АС и антагонист рецепторов ГР (BEL1).

49. Необходимо обсудить с пациентом преимущества и недостатки каждого из возможных лекарственных средств с представлением исчерпывающих данных по эффективности и стоимости данных препаратов (BEL2).

Агонисты дофамина

50. В США доступны 2 препарата из этой группы: каберголин и бромокриптин (BEL1).

51. Каберголин является более эффективным и лучше переносится, чем бромокриптин (BEL3).

52. Агонисты дофамина могут использоваться как препараты первой линии медикаментозной терапии, так как они применяются перорально и относительно недорогие по сравнению с другими лекарственными средствами (BEL3).

53. Агонисты дофамина преимущественно рекомендуются пациентам с легкой биохимической активностью заболевания, с небольшим повышением уровня ИРФ-1, как в качестве монотерапии, так и в сочетании с АС (BEL3).

54. Чувствительность к каберголину зависит от наличия или отсутствия гиперпролактинемии (BEL3).

55. Пациентов следует информировать о возможных побочных эффектах агонистов дофамина, включая гастроинтестинальные нарушения, ортостатическую гипотензию, головную боль и заложенность носа (BEL1).

56. Следует информировать пациентов, что применение каберголина в высоких дозах при болезни Паркинсона сопровождалось развитием клапанных нарушений. Возможное развитие такого рода патологии у больных акромегалией нуждается в уточнении (BEL3).

57. Повторное определение уровней ГР, пролактина и ИРФ-1 следует определять через 4-6 нед после каждого изменения дозы агониста дофамина (BEL3).

Аналоги соматостатина

58. В настоящее время существуют 2 депонированные формы пролонгированных АС: октреотид ЛАР с внутримышечным введением и ланреотид Аутожель, вводимый путем глубокой подкожной инъекции (BEL1).

59. Согласно существующей в США инструкции к препарату, до начала введения октреотида ЛАР рекомендуется проведение 2-недельного курса введения октреотида. Вместе с тем есть мнение, что для определения переносимости и чувствительности препарата достаточно использования короткого теста с октреотидом (BEL3).

60. АС эффективны для нормализации уровней ГР и ИРФ-1 приблизительно у 55% больных. Клиническая и биохимическая чувствительность к АС имеет обратную зависимость от размера опухоли и степени гиперсекреции ГР. Октреотид ЛАР и ланреотид Аутожель обладают сходной эффективностью (BEL2).

61. АС уменьшают объем опухолевой ткани примерно у 25-70% больных в зависимости от того, используются они как вторичная или первичная терапия. Пациентов следует информировать, что при наличии масс-эффекта, несмотря на уменьшение размеров опухолевой ткани, АС не вызывают декомпрессии локальных структур (BEL3).

62. Пациентов следует информировать относительно потенциальных побочных эффектов АС, включая гастроинтестинальные нарушения, синдром мальабсорбции, запор, желчнокаменную болезнь, алопецию, брадикардию. Октреотид и ланреотид обладают сходными побочными эффектами (BEL2).

63. У пациентов с неадекватной чувствительностью к АС добавление каберголина или пегвисоманта может быть эффективно для дальнейшего снижения уровней ГР или ИРФ-1 (BEL3).

64. Короткодействующий, вводимый подкожно октреотид является эффективным средством и может использоваться при финансовых проблемах или для достижения скорейшего эффекта (BEL3).

Антагонист рецепторов гормона роста

65. Пегвисомант является антагонистом рецептора ГР, который путем конкурентного ингибирования рецепторной активности блокирует биологическое действие нативного ГР на ткани (BEL2).

66. Пегвисомант является наиболее эффективным препаратом, нормализующим уровень ИРФ-1 более чем в 90% случаев, включая пациентов, частично или полностью резистентных к другим фармакопрепаратам (BEL2).

67. Пегвисомант способствует улучшению состояния углеводного обмена у больных с сопутствующим сахарным диабетом (BEL2).

68. Пегвисомант часто используется при лечении пациентов с неадекватной чувствительностью или толерантностью к АС (BEL2).

69. Пациентов следует информировать о возможных побочных действиях пегвисоманта, включая гриппоподобный эффект, аллергические реакции, увеличение титра печеночных ферментов. В связи с этим рекомендуется динамическое мониторирование уровня трансаминаз (ежемесячно в течение первых 6 мес приема препарата, ежеквартально в течение последующих 6 мес, затем каждые 6 мес) (BEL3).

70. Пациентов следует информировать о возможности дальнейшего роста опухоли гипофиза. Поэтому необходимо регулярное проведение МРТ гипофиза (BEL3).

71. Лечение пегвисомантом эффективно независимо от размеров опухоли или степени гиперсекреции ГР (BEL2).

72. Поскольку эндогенное содержание ГР остается повышенным и сам пегвисомант может иметь положительную перекрестную реакцию с ГР, нецелесообразно мониторировать содержание ГР на фоне лечения пегвисомантом (BEL2).

Комбинированная терапия

73. Для пациентов с частичной резистентностью к АС назначение каберголина может быть полезно с целью дальнейшего снижения уровней ГР и ИРФ-1 (BEL3).

74. Для пациентов с частичной резистентностью к АС может быть полезным подключение пегвисоманта (ежедневно, 2 раза в неделю или еженедельно) (BEL3).

Лучевая терапия

75. Радиотерапия при акромегалии является вторичным методом лечения для пациентов с сохраняющейся активностью на фоне хирургического или медикаментозного лечения (или при сочетании этих методов) (BEL4).

76. Стереотаксическая радиохирургия имеет предпочтение перед дистанционной гамма-терапией при наличии остаточной опухолевой ткани или в случае, когда опухоль располагается в области с радиусом менее 5 мм от зрительной хиазмы (BEL4).

77. Пациента следует информировать о том, что влияние лучевой терапии на гиперсекрецию ГР может быть отсроченным до нескольких лет, и потому необходимо проведение медикаментозной терапии на период до наступления эффекта от проведенного облучения (BEL4).

78. Пациента следует информировать о необходимости мониторирования функции гипофиза для выявления гипопитуитаризма. Необходимо ежегодное тестирование функции надпочечников, щитовидной железы и гонад (BEL2).

Европейское консенсусное соглашение по диагностике и лечению акромегалии от 2017 г.

Согласно итоговым данным, длительный биохимический контроль акромегалии достигается менее чем у 65% больных после хирургической резекции опухоли, несмотря на использование современных методов оперативного лечения, и только у половины пациентов, получающих медикаментозную терапию, отмечается нормализация уровня И РФ-1. Лучевая терапия остается методом выбора для больных с сохраняющейся активностью акромегалии, несмотря на хирургическое и медикаментозное пособие. При этом стереотаксическая хирургия имеет наибольшую перспективу в плане сроков наступления ремиссии и безопасности облучения по сравнению с традиционной фракционной лучевой терапией. Подчеркивается, что лечение акромегалии и ее осложнений должно быть комплексным и требует участия мультидисциплинарной команды специалистов, являющихся экспертами в лечении гипофизарных опухолей.

Биохимическая диагностика

Избыток ГР и/или И РФ-1 в крови у больных акромегалией приводит к метаболическим, кардиоваскулярным и мышечно-скелетным нарушениям, существенно повышающим показатель смертности в результате кардиоваскулярных, цереброваскулярных и респираторных катастроф. Адекватное лечение акромегалии должно быть направлено в первую очередь на нормализацию уровня ИРФ-1, так как именно этот метаболический показатель отражает эффективность биохимического контроля заболевания, определяет риск развития осложнений и преждевременной смерти. Существует проблема, связанная с повышенной вариабельностью различных методов определения ИРФ-1, а также с участием преаналитических и аналитических факторов, способных влиять на результаты исследования. Дополнительные трудности для проведения сравнительного анализа создают существующие различия в нормативных базах и референтных значениях. В связи с этим при мониторировании уровня ИРФ-1 рекомендуется придерживаться одной и той же методики гормонального анализа, равно как и определенного стандарта.

Величина ГР-надир менее 1 нг/мл при ОГТТ была первым рекомендуемым критерием, предложенным консенсусной группой еще в 2000 г. для оценки радикальности оперативного лечения. Последующие клинические наблюдения доказали существенные улучшения клинического состояния и снижение смертности у тех пациентов, у которых удалось достичь уровня ГР-надира менее 1 нг/мл после операции (MQ). (При использовании высокочувствительного метода определения ГР величина ГР-надира должна быть менее 0,4 нг/мл.)

Контролируемая гипоталамусом эпизодическая секреция ГР, наблюдаемая у здоровых индивидуумов, сохраняется у пациентов с акромегалией, но может не коррелировать с уровнем ИРФ-1 у тех индивидуумов, которые получают медикаментозную терапию. Рекомендуется мониторировать степень биохимического контроля путем определения как ГР, так и ИРФ-1 (SR). Тем не менее эксперты подчеркивают, что нормализация уровня ИРФ-1 является преимущественной целью, так как отражает контроль заболевания. При лечении пегвисомантом контроль ГР не рекомендуется (DR).

Для решения вопроса о радикальности проведенного оперативного лечения рекомендуется проведение контроля содержания ИРФ-1 (не ранее чем через 12 нед после операции), а не ГР, так как послеоперационное снижение уровня ИРФ-1 может быть отсрочено по сравнению с динамикой ГР (SR). Наличие дискордантности между уровнями ГР и ИРФ-1, наблюдаемое как после операции, так и при медикаментозном лечении акромегалии, возможно, является результатом различий в методиках проведения гормонального анализа или влияния биологических факторов, таких как пол, метаболизм глюкозы и ГР-рецепторный полиморфизм. Проведение ОГТТ у больных, получающих аналоги соматостатина, не имеет клинического смысла.

Объем опухоли

Уменьшение размеров и предотвращение дальнейшего роста опухоли является важной целью лечения больных акромегалией и макроаденомой (≥10 мм), так как наличие опухолей больших размеров независимо ассоциируется с плохим клиническим прогнозом. В большинстве проведенных клинических исследований было показано, что соматотропиномы, чувствительные к АС, уменьшаются в объеме примерно на 20-25%. Определение объема опухолевой ткани является более достоверным показателем, однако для рутинной практики достаточен динамический контроль максимального диаметра опухоли (DR). Гипоинтенсивные Т2-взвешенные изображения являются предиктором последующего уменьшения размеров опухоли у пациентов, получающих АС. Данный признак является полезным маркером, характеризующим чувствительность опухолевой ткани к АС 1-й генерации.

Клинические симптомы

Предупреждение и лечение ассоциированных с акромегалией симптомов и заболеваний важны для повышения качества жизни пациентов. Ведущими причинами ранней инвалидизации и преждевременной смерти при акромегалии считаются кардиоваскулярные и респираторные осложнения (HQ). Рекомендуется своевременное и агрессивное лечение развившихся при акромегалии осложнений (артериальной гипертензии, гипертрофии миокарда, сахарного диабета, апноэ сна и остеопатии) для предупреждения нарушений витальных функций. Использование существующих экспертных систем SAGIT (Signs and symptoms, Associated comorbidities, GH Levels, IGF1 Levels and Tumorprofile) и ACRODAT (Acromegaly Disease Activity Tool) позволяет обеспечивать объективную оценку признаков и симптомов акромегалии, оценивать выраженность осложнений, опухолевый профиль, содержание ГР и ИРФ-1, что представляется важным для проведения динамического контроля. Дополнительно рекомендуется использовать опросник по качеству жизни пациентов, но результаты опроса, полученные с помощью AcroQol, не всегда коррелируют с биохимическим контролем (DR).

Центры по лечению опухолей гипофиза

При лечении акромегалии рекомендуется привлекать мультицисциплинарную команду специалистов, включающую нейрохирурга, эндокринолога, нейрорадиолога, невролога, а также лучевого онколога, имеющего опыт в лечении интракраниальных опухолей (MQ). Идеальным является создание центра, позволяющего оказывать качественную и относительно малозатратную лечебную помощь (SR).

Медикаментозная терапия

Медикаментозная терапия рекомендуется пациентам с сохраняющейся активностью акромегалии, несмотря на проведенную хирургическую резекцию аденомы, а также тем больным, которым оперативное вмешательство противопоказано из-за высокого периоперационного риска (SR). АС (октреотид, ланреотид и пасиреотид), равно как и агонист дофамина каберголин, связываются с рецепторами аденоматозных клеток и подавляют секрецию ГР. Антагонист ГР пегвисомант блокирует действие ГР на периферии и образование ИРФ-1.

Аналоги соматостатина 1-й генерации (АС1) (октреотид и ланреотид) обеспечивают биохимический контроль приблизительно в 55% случаев, по другим данным, этот показатель колеблется от 25 до 45% (MQ). Результаты зависят от подбора клинических групп, начального уровня ИРФ-1, успешности предшествующего хирургического вмешательства, побочных эффектов и комплайентности пациентов. Октреотид ЛАР вводится внутримышечно 1 раз в месяц опытной медицинской сестрой, тогда как ежемесячную подкожную инъекцию ланреотида Аутожеля можно вводить как самостоятельно, так и с помощью обученного окружения. Терапевтическая эффективность используемых препаратов сходная (VLQ).

Исследования показали, что повышение дозы октреотида ЛАР до 60 мг и даже до 180 мг/28 дней, равно как и более частое введение ланреотида Аутожеля (120 мг каждые 21 день), могут улучшить биохимический контроль у пациентов с частичной резистентностью к АС. Максимальную терапевтическую дозу АС1 еще предстоит определить в последующих работах. В любом случае до назначения длительной медикаментозной терапии рекомендуется тщательный подбор пациентов, исходя из чувствительности к стандартным дозам препаратов, базального уровня ИРФ-1 и наличия побочных эффектов (DR).

При частичной чувствительности к АС1 (≥50% снижения ГР и/или ИРФ-1) и сохраняющейся активности заболевания рекомендуется увеличение дозы АС1 или уменьшение межинъекционных интервалов. Если ИРФ-1 остается умеренно повышенным, то к лечению добавляется каберголин. При отсутствии биохимической ремиссии рекомендуется перейти на пасиреотид. При нарушенном углеводном обмене следует рекомендовать пегвисомант. Пациентов с нарушением углеводного обмена и аденомой переводят на комплексный прием АС1 и и пегвисоманта. Для тех, у кого комплексная терапия остается неэффективной, рекомендуют стереотаксическую радиохирургию или повторное хирургическое вмешательство.

Аналоги соматостатина 2-й генерации (АС2) - пасиреотид. Доля пациентов с полным биохимическим контролем при использовании пасиреотида ЛАР гораздо выше по сравнению с АС1. Однако нормализация уровня ИРФ-1 также наблюдается менее чем у половины пациентов. Причем у 70% больных, получающих пасиреотид, на фоне лечения отмечается гипергликемия (MQ). Поэтому у пациентов с изначально нормальными показателями углеводного обмена уровень гликемии следует контролировать еженедельно в течение первых 3 мес лечения и в первые 4-6 нед после повышения дозы.

Агонисты дофаминовых рецепторов - каберголин. Использование каберголина в качестве монотерапии рекомендуется при уровне ИРФ-1, не превышающем в 1,5 раза верхнюю границу нормы (или в комбинации с АС при уровне ИРФ-1, не превышающем в 2,5 раза верхнюю границу нормы).

Антагонист рецепторов ГР - пегвисомант. Монотерапия пегвисомантом рекомендуется в качестве второй линии лечения. Она обеспечивает контроль ИРФ-1 в 90% случаев при клинических исследованиях и примерно в 60% случаев в реальной практике. Различие клинического эффекта объясняется отличием в назначаемых дозах. Обычно пегвисомант назначается подкожно в дозе от 10 до 30 мг/сут. Пациент-специфические факторы, такие как возраст и ИМТ, являются предикторами для определения стартовой дозы препарата. Иногда доза может быть повышена до 60 мг/сут. Пегвисомант эффективен в комбинации с АС и вводится 1 или 2 раза в неделю (MQ). Монотерапия пегвисомантом в качестве первой линии терапии обеспечивает биохимический контроль приблизительно в 75% случаев (VLQ).

Эстрогены и селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов

Эстрогены и селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов снижают уровень ИРФ-1 у пациентов с акромегалией в случае их использования в качестве монотерапии или в комбинации с АС или каберголином (VLQ). Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов могут иметь дополнительные преимущества у мужчин с акромегалией и гипогона-дизмом, так как эти препараты также могут способствовать повышению уровня тестостерона (VLQ). Однако публикации на эту тему весьма ограничены, и потому эффективность такого лечения, равно как и секс-специфические побочные эффекты, остаются неясными.

Клинические результаты медикаментозной терапии

Несмотря на то что стратегической целью лечения является скорейшее достижение биохимического контроля, важным остается вопрос о влиянии терапии на показатели коморбидности и смертности. Отсюда следует, что необходимая составляющая медицинского пособия - стратегия предупреждения, своевременного выявления и лечения осложнений акромегалии.

Смертность

Показатель повышенной смертности, ассоциируемый с акромегалией, в последние годы существенно снизился в связи с более эффективным контролем заболевания и приблизился к популяционному (MQ). Благодаря динамическому контролю наблюдается сдвиг ведущей летальной причины от кардиоваскулярной патологии в сторону онкологических заболеваний (LQ). Стойкое поддержание нормальных уровней ГР и И РФ-1 способствует снижению проявлений ассоциированных с акромегалией осложнений и уменьшению летального риска. Однако эффективность влияния нехирургических методов лечения на показатель смертности остается неясной. Имеющиеся данные о связи внешнего облучения с повышением показателя летальности не относятся напрямую к методу стереотаксической радиохирургии, отдаленные результаты использования которого нуждаются в дополнительном изучении (VLQ). Влияние длительной медикаментозной терапии на все причины летальных исходов при акромегалии крайне незначительное и малодоказательное.

Осложнения акромегалии

Кардиомиопатия, артериальная гипертензия, несостоятельность сердечных клапанов, нарушения ритма, увеличение объема внеклеточной жидкости наблюдаются более чем у 60% больных акромегалией и являются главными причинами коморбидности и смертности (HQ). Современные методы лечения (эндоскопическая хирургия, аналоги соматостатина, пегвисомант) способствуют скорому достижению метаболического контроля, уменьшению гипертрофии левого желудочка, снижению артериальной гипертензии (MQ). Ранее проведенное в 2012 г. исследование, выявившее развитие клапанных нарушений при использовании высоких доз каберголина, не получило подтверждения при длительном лечении акромегалии. Поскольку кардиальные нарушения могут сохраняться, несмотря на достижение биохимического контроля, рекомендуется проведение регулярного кардиологического мониторинга (SR).

Вертебральные переломы наблюдаются более чем у 60% пациентов с акромегалией и зачастую являются асимптоматичными, причем их развитие наблюдается, несмотря на достигнутый контроль заболевания (MQ). Нормальные показатели МПК при проведении рентгеновской остеоденситометрии не соответствуют истинному состоянию костной ткани и потому не могут быть предиктором возможных переломов при акромегалии (MQ). Наиболее достоверной оценкой качества костной ткани являются состояние костного ремоделирования и динамические морфометрические исследования (SR). Изучение костной микроархитектоники у мужчин с акромегалией выявило наличие изменений, как в кортикальной, так и в трабекулярной зонах костной ткани, что ограничивает использование данного метода для оценки риска возможных переломов.

Результат избыточного роста мягких тканей глотки и краниофациальных костей - обструкция воздухоносных путей и респираторная недостаточность, наблюдаемая примерно у 25% пациентов с акромегалией, может иметь необратимый характер, несмотря на достижение адекватного биохимического контроля (MQ). Рекомендуется использование специализированного опросника для выявления апноэ сна, а также проведение сомнологического исследования для подтверждения диагноза (SR). При выявлении данного нарушения показано использование аппаратов для создания постоянного положительного воздушного давления (CPAP-терапия) (DR).

Нарушенная толерантность к глюкозе и сахарный диабет, которые представлены примерно у 50% больных акромегалией, редко связаны с приемом АС1, но могут быть инициированы приемом пасиреотида (MQ). Напротив, пегвисомант положительно влияет на инсулиновую чувствительность, толерантность к глюкозе и жировой метаболизм главным образом путем сопутствующего подавления печеночной продукции глюкозы (MQ). Тщательный мониторинг гликемии рекомендуется проводить для всех пациентов акромегалией, особенно для тех, кто получает пасиреотид (SR).

Объем опухоли и хирургическое пособие

АС вызывают уменьшение объема опухоли путем прямого и непрямого антипролиферативного эффектов. Примерно у половины пациентов наблюдается уменьшение объема опухоли в течение первых нескольких месяцев при первичной или вторичной терапии АС (MQ). Эти изменения являются типичными, но не обязательно коррелируют с биохимическим контролем (LQ). Пасиреотид может оказывать гораздо более значимый эффект на контроль опухоли по сравнению с октреотидом и ланреотидом (LQ). У пациентов с наследственным генезом акромегалии (AIP-мутации, X-связанный акрогигантизм и т.п.), как правило, выявляются большие размеры опухоли с меньшей чувствительностью к АС по сравнению с опухолями гипофиза при спорадической акромегалии (VLQ).

Несмотря на то что предоперационное лечение АС способно уменьшить объем опухоли и улучшить результаты хирургического вмешательства при макроаденомах гипофиза, рутинное использование АС для этой цели не рекомендуется, так как убедительных доказательств клинического преимущества данной методики не получено (DR).

Ранее сообщалось об ускорении опухолевого роста, ассоциированного с назначением пегвисоманта, особенно у тех пациентов, которые были переведены с АС на пегвисомант (LQ). Однако крупные клинические исследования, специально посвященные данному вопросу, отмечают, что такие случаи чрезвычайно редки и возникают не чаще, чем у пациентов, получающих АС (MQ). Механизмы, лежащие в основе этого эффекта, остаются неясными. В любом случае возможность продолженного опухолевого роста на фоне лечения пегвисомантом следует принимать во внимание при выборе лечения и при наблюдении за пациентами, имеющими остаточную ткань и получающими пегвисомант (SR).

Рекомендации при неадекватном контроле акромегалии при использовании аналогов соматостатина 1-й генерации (АС1)

- При частичной чувствительности (снижении ГР и ИРФ-1 ≥50%) - увеличение дозы АС1 или уменьшение межинъекционных интервалов.

- Добавление к инъекции каберголина, если уровень ИРФ-1 остается повышенным

Предлагаемый алгоритм для лечения акромегалии у пациентов, неадекватно контролируемых при использовании аналогов соматостатина 1-й генерации

Антипролиферативное действие каберголина не подтверждено, и потому его использование с этой целью не рекомендуется (VLQ).

Факторы, влияющие на выбор лекарственного препарата

Несмотря на то что стартовая терапия зависит от величины опухоли, характера ее распространения и степени гормональной активности, следует учитывать и другие пациент- и болезнь-специфические факторы, необходимые для разработки программы персонализированного лечения (DR). Наблюдаемое на фоне лечения уменьшение активности заболевания способствует повышению инсулиновой чувствительности и улучшению показателей углеводного обмена. Однако в ряде случаев при лечении АС может наблюдаться гипергликемия, вызванная ингибированием секреции инсулина (MQ). Этот эффект особенно часто проявляется при назначении пасиреотида, но может наблюдаться и при применении АС1 (LQ). Таким образом, для пациентов с нарушением углеводного обмена или для тех, у кого гипергликемия появилась в связи с назначением АС, рекомендуется использование пегвисоманта или каберголина (DR). При этом рекомендуется проведение тщательного гликемического контроля при возникновении ятрогенной гипергликемии (SR).

При выборе методов лечения следует учитывать: размер и локализацию опухоли (расстояние до зрительной хиазмы); наличие (или отсутствие) признаков интракраниальной компрессии (дефект полей зрения, краниалгия и т.п.); риск влияния терапии на продолженный рост опухоли и соматический статус пациентов (SR). Также при принятии решения следует принимать во внимание хорошо изученные клинические и патологические предикторы опухолевой чувствительности. Опухоли, состоящие из густо гранулированных клеток, демонстрируют большую чувствительность к АС 1-й генерации по сравнению с редко гранулированными аденомами (LQ). Также при использовании МРТ с контрастным усилением было отмечено, что опухоли, гиперинтенсивные на Т2-изображениях, отличаются меньшей чувствительностью к АС1, чем гипоинтенсивные аденомы гипофиза (LQ).

Другие патологические маркеры, включая иммуногистохимические данные относительно рецепторной экспрессии 2-го и 5-го подтипов соматостатиновых рецепторов, а также рецепторов к дофамину, могут быть полезны для проведения индивидуализированного лечения (VLQ). Однако эти маркеры нуждаются в дальнейшей валидизации и гармонизации балльной системы для отработки персонализированного подхода, так как их определение пока не носит рутинного характера и используется преимущественно в научных целях.

Первая линия лечения

Хирургическая резекция аденомы гипофиза опытным нейрохирургом рекомендуется там, где это возможно, и представляется оптимальным методом лечения заболевания (SR). Первичная терапия АС может обсуждаться, если операция противопоказана или имеет слабые перспективы в связи соматическим статусом или особенностями опухолевого роста (DR). Для пациентов с сохраняющейся активностью заболевания после хирургического вмешательства рекомендуются АС1 в качестве первого этапа лечения (SR). Выбор между октреотидом ЛАР и ланреотидом Аутожелем зависит от доступности, удобства и предпочтения пациентом (DR). Каберголин может быть рекомендован в качестве первичной терапии у больных акромегалией с небольшим повышением уровня ИРФ-1 (с превышением менее 2,5 раза от верхней границы нормы) (DR).

Вторая линия лечения

Дополнительная терапия желательна, если первые действия не привели к нормализации уровня ИРФ-1 (SR) (см. рисунок) Для пациентов с частичной чувствительностью к АС1 (снижение ГР и/или ИРФ-1 >50%) рекомендуется увеличение дозы АС или уменьшение межинъекционных интервалов (DR). Также рекомендуется дополнительное назначение каберголина к аналогам соматостатина. Если оставшуюся опухолевую ткань можно оперативно удалить, то рекомендуется повторная хирургическая резекция до инициации лечения АС.

В случае если биохимический контроль не достигается на фоне максимальных доз АС1, то эксперты рекомендуют индивидуализированное лечение с учетом наличия (или отсутствия) клинических признаков остаточной ткани или состояния углеводного обмена (SR). Если резидуальная опухоль не подходит для резекции, то рекомендуется перевод пациента на АС2 (пасиреотид ЛАР) (DR). При наличии симптоматического сахарного диабета или при развитии ятрогенной гипергликемии (на пасиреотид) рекомендуется перевод на лечение пегвисомантом (DR). Если остаточная ткань опухоли небольших размеров и изначально имеется нарушение углеводного обмена, то к АС1 рекомендуется добавить пегвисомант (DR) (см. рисунок).

Дополнительные соображения

Если при подключении второй линии терапии биохимический контроль не достигается, рекомендуется стереотаксическая радиохирургия или хирургическая интервенция (или реинтервенция) (SR). Использование темозоламида показано пациентам с необычайно агрессивным или злокачественным течением опухолевого процесса. В таких случаях требуется тесная кооперация с нейроонкологами (DR).

Заключение

Настоящие рекомендации по лечению акромегалии значительно изменены по сравнению с 2014 г. С внедрением в широкую клиническую практику пасиреотида ЛАР и пег-висоманта пациенты получили большие возможности для лечения и достижения биохимического контроля. В то же самое время клиницистам следует быть бдительными при выборе лечения, направленного на весь клинический спектр, включая биохимический контроль, опухолевый профиль и состояние углеводного обмена. Дальнейшее изучение используемых и новых агентов позволит проводить дифференцированное и персонализированное лечение.

 

Литература/References

 1. Giustina A., Barkan A., Casanueva F.F., et al. Criteria for cure of acromegaly: a consensus statement. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85: 526-9.

2. Melmed S., Casanueva F.F., Cavagnini F., et al. Guidelines for acromegaly management. J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87: 4054-8.

3. Giustina A., Casanueva F.F., Cavagnini F., et al. Diagnosis and treatment of acromegaly complications. J Endocrinol Invest. 2003; 26: 1242-7.

4. Melmed S., Casanueva F., Cavagnini F., et al. Consensus statement: medical management of acromegaly. Eur J Endocrinol. 2005; 153: 737-40.

5. AACE Medical Guidelines for Clinical Practice for the diagnosis and treatment of acromegaly. Endocr Pract. 2004; 10 (3): 213-25.

6. Trainer PJ., Barth J., Sturgeon C., et al. Consensus statement on the standartization of GH assays. Eur J Endocrinol. 2006; 155: 1-2.

7. Giustina A., Barkan A., Chanson P., et al. Guidelines for the treatment of growth hormone excess and growth hormone deficiency in adults. J Endocrinol Invest. 2008; 31: 820-38.

8. Melmed S., Colao A., Barkan A., et al. Guidelines for acromegaly management: an update. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94: 1509-17.

9. Burns C., Rigsby P., Moore M., Rafferty B. The First International Standard For Insulin-like Growth Factor-1 (IGF-1) for immunoassay: preparation and calibration in an international collaborative study. Growth Horm IGF Res. 2009; 19: 457-62.

10. Giustina A., Chanson P., Bronstein M.D., et al A consensus on criteria for cure of acromegaly. J Clin Endocrinol Metad. 2010; 95 (7): 3141-8.

11. Melmed S., Casanueva F.F., Klibanski A., et al. Consensus on the diagnosis and treatment of acromegaly complications. Pituitary. 2013; 16 (3): 294-302.

12. Katznelson L., Atkinson J.L., Cook D., et al. American Association of clinical endocrinologists medical guidelines for clinical practice for the diagnosis and treatment of acromegaly - 2011 update: executive summary. Endocr Pract. 2011; 17 (4): 636-46.

13. Melmed S., Bronstein M.D., Chanson P., et al. A consensus statement on acromegaly therapeutic outcomes. Nat Rev Endocrinol. 2018; 14 (9): 552-61.