Акромегалия: подходы к оптимизации медикаментозного лечения

И.А. Иловайская
Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского
Для цитирования: Иловайская И.А. Акромегалия: подходы к оптимизации медикаментозного лечения // Эффективная фармакотерапия. 2021. Т. 17. № 13. С. 30–34.
DOI 10.33978/2307-3586-2021-17-13-30-34
Эффективная фармакотерапия. 2021.Том 17. № 13. Эндокринология

Акромегалия является хроническим заболеванием, которое часто требует длительного медикаментозного лечения.
Основной группой препаратов при акромегалии считаются аналоги соматостатина первого поколения – октреотид и ланреотид. Возможно также применение агониста дофаминовых рецепторов каберголина. С 2018 г. в России зарегистрирован еще антагонист гормона роста пэгвисомант.
Целью медикаментозной терапии признана нормализация уровня инсулиноподобного фактора роста 1, поэтому принципиально важно мониторировать этот показатель.
Если на фоне применения октреотида или ланреотида в максимальных дозах в течение 3–12 месяцев уровень инсулиноподобного фактора роста 1 не нормализуется, необходима оптимизация терапии.
В случае полной резистентности к аналогам соматостатина возможно переключение на пэгвисомант, а также активное нейрохирургическое и/или радиохирургическое вмешательство. При частичной резистентности оправданно назначение комбинированной терапии аналогами соматостатина и каберголином/пэгвисомантом.
В статье обсуждаются и обосновываются различные варианты оптимизации медикаментозного лечения акромегалии.

Введение

Акромегалия – хроническое заболевание, в основе патогенеза которого лежит гиперсекреция соматотропного гормона, или гормона роста (ГР), и ассоциированная с ней гиперпродукция инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1). В подавляющем большинстве случаев причиной акромегалии является опухоль гипофиза – соматотропинома [1, 2].

Длительный избыток ГР и ИФР-1 способствует многочисленным патологическим изменениям органов и тканей, что в свою очередь приводит к значительному ухудшению качества жизни и сокращению ее продолжительности [3].

Главными целями лечения акромегалии являются [1–3]:

• достижение целевых значений ГР и ИФР-1, то есть таких уровней ГР и/или ИФР-1, при которых отмечается регресс клинических симптомов (биохимический контроль);
• полное или частичное уменьшение объема соматотропиномы или стабилизация объема опухоли гипофиза для
• устранения риска развития симптомов, связанных со сдавлением окружающих структур (головные боли, гипопитуитаризм, сдавление хиазмы и др.).

Критериями достижения биохимического контроля акромегалии признаны [1–4]:

• уровень ГР ≤ 2,5 нг/мл;
• подавление секреции ГР < 1,0 нг/мл в ходе теста с нагрузкой глюкозой;
• уровень ИФР-1, соответствующий полу и возрасту пациента.

Биохимические критерии эффективности лечения

В зависимости от применяемых методов лечения используются один или несколько биохимических критериев контроля акромегалии (таблица).

После нейрохирургического удаления соматотропиномы главным показателем активности акромегалии будет концентрация ГР при случайном определении и после нагрузки глюкозой, которая оценивается в первые недели после проведенного вмешательства [1, 2, 5, 6]. Как уже говорилось выше, целями лечения акромегалии являются достижение уровня ГР ≤ 2,5 нг/мл и нормализация ИФР-1, а не снижение показателей по сравнению с исходными. С современных позиций критерием успешного радикального нейрохирургического вмешательства служит не только отсутствие видимых участков опухолевой ткани на контрольных снимках магнитно-резонансной томографии, но и достижение целевых гормональных показателей. Оптимальным периодом для оценки радикальности выполненной операции, исследования уровней ГР и ИФР-1, проведения магнитно-резонансного контроля опухоли гипофиза считается 12–24 недели (три – шесть месяцев) после нейрохирургического вмешательства [1–3]. При обследовании также можно уточнить состояние других гипофизарных функций, чтобы исключить наличие послеоперационного гипопитуитаризма.

Если целевые значения ГР и ИФР-1 достигнуты, далее проводится мониторинг только уровня ИФР-1, причем ежегодно.

В противном случае назначается медикаментозная терапия.

На фоне медикаментозного лечения аналогами соматостатина длительного действия реакция ГР на нагрузку глюкозой может оставаться патологической, поэтому пробу обычно не проводят у пациентов, получающих данные препараты. В такой ситуации для оценки биохимического ответа принципиальное значение имеют показатели ИФР-1 и ГР при случайном определении, которые обычно исследуются каждые три месяца [1–3]. Если аналоги соматостатина назначались в качестве первой линии лечения, дополнительным критерием эффективности является уменьшение объема опухоли на 20% и более от исходного через 12 месяцев [7].

На фоне медикаментозного лечения антагонистом гормона роста пэгвисомантом уровень гормона роста не определяется в принципе, так как таковое не влияет на его концентрацию. В этом случае главным биохимическим показателем будет концентрация ИФР-1 [2–4]. Пэгвисомант не влияет на объем опухоли гипофиза, поэтому уменьшения объема соматотропиномы на фоне терапии не ожидается. Магнитно-резонансный контроль опухолевой ткани проводится для исключения ее роста.

После проведения радиохирургии до наступления эффекта пациенту обычно назначают медикаментозное лечение. Соответственно биохимические критерии будут применяться в зависимости от вида медикаментозной терапии.

Место медикаментозной терапии

Показаниями для назначения медикаментозной терапии являются [1–4]:

• недостижение целевых уровней ГР и ИФР-1 после проведения нейрохирургического вмешательства;
• период после проведения облучения опухоли, до наступления эффекта от лучевого лечения и достижения целевых показателей гормонов;
• маловероятность радикального удаления опухоли, крайне высокий анестезиологический риск или отказ пациента от операции;
• улучшение соматического состояния перед проведением нейрохирургического лечения.

Основной группой препаратов, использующихся в лечении акромегалии, считаются аналоги соматостатина.

Соматостатин, природный гипоталамический гормон, тормозит продукцию ГР гипофизом и пролиферацию соматотрофов. В клинической практике использовать соматостатин невозможно из-за быстрого ферментативного расщепления (период полужизни – две-три минуты), необходимости внутривенного инфузионного введения и феномена рикошета, когда уровень ГР после процедуры значительно повышается относительно исходного значения. Именно поэтому были разработаны аналоги соматостатина длительного действия, которые можно вводить пациентам не чаще одного раза в 28 дней [8, 9].

Длительный опыт использования депонированных форм аналогов соматостатина показал, что такое лечение улучшает качество и продолжительность жизни пациентов с акромегалией независимо от степени тяжести заболевания [8–15]. На фоне лечения октреотидом пролонгированного высвобождения уровня ГР ≤ 2,5 нг/мл и нормализации ИФР-1 достигали 60 и 59% пациентов, ланреотидом аутожелем – 62 и 49% соответственно [16]. При использовании одновременно двух целевых критериев частота биохимического ответа оказалась несколько ниже и в среднем составила около 50%, так как у части больных наблюдалось достижение только одного критерия.

Аналоги соматостатина длительного действия одинаково эффективны как во второй (после нерадикальной аденомэктомии), так и в первой линии лечения [1–4, 9–16]. Не случайно многие международные эксперты предлагают назначать первичную медикаментозную терапию при макроаденомах гипофиза с распространением за пределы турецкого седла (особенно с латероселлярным распространением), но без хиазмального синдрома и/или ликвореи, то есть в тех случаях, когда не требуется срочного оперативного вмешательства и вероятность радикального удаления низка [17]. Это позволяет избежать нейрохирургических осложнений и улучшить состояние пациентов при невозможности выполнения оперативного вмешательства.

Рекомендации об использовании аналогов соматостатина для предоперационной подготовки противоречивы. В настоящее время нет доказательной базы в отношении увеличения частоты радикального удаления опухоли гипофиза после предварительного лечения аналогами соматостатина [18–20]. При невозможности быстрого выполнения нейрохирургического вмешательства в экспертном центре, а также при длительном ожидании такового целесообразно назначать аналоги соматостатина для улучшения самочувствия больных [21].

Побочные неблагоприятные явления аналогов соматостатина представлены местными реакциями (припухлость и высыпания в месте инъекции), уменьшением частоты сердечных сокращений, преходящими болями в животе, тошнотой, метеоризмом, стеатореей [9]. Они наиболее выражены после первого введения препарата и регрессируют при продолжении лечения. У 62% пациентов длительное использование аналогов соматостатина может приводить к холестазу, расширению желчного протока и образованию желчных камней, что требует контрольных ультразвуковых обследований, раннего назначения дезоксиурсохолиевой кислоты и при наличии показаний хирургического лечения желчекаменной болезни [22].

Для лечения акромегалии также применяются агонисты дофаминовых рецепторов, препаратом выбора среди которых является каберголин [1–4, 23, 24]. Каберголин зарегистрирован для лечения гиперпролактинемии, назначение при акромегалии является off-label.

Агонистам дофаминовых рецепторов отводится вспомогательная роль в связи с более низкой эффективностью по сравнению с аналогами соматостатина. Так, применение каберголина в качестве монотерапии способствовало нормализации уровня гормонов не более чем у 10% пациентов, и то при условии умеренного увеличения ИФР-1 (в пределах двукратного превышения верхней границы референсных значений) [23, 24]. На сегодняшний день это единственный вид пероральной терапии акромегалии. Он актуален для больных пожилого возраста, с умеренным повышением ГР и ИФР-1, отказывающихся от инъекций [1, 2, 23, 24].

Эффективность аналогов соматостатина и каберголина ограничена наличием соматостатиновых рецепторов подтипов 2 и 5, дофаминовых рецепторов подтипа 2 в ткани опухоли и некоторыми другими молекулярно-генетическими особенностями соматотропиномы [25].

В 2018 г. в России для лечения акромегалии зарегистрирован антагонист гормона роста пэгвисомант, который блокирует действие избыточных концентраций ГР в периферических тканях [26].

Пэгвисомант представляет собой видоизмененный гормон роста, который более продолжительно связывается с рецептором к гормону роста без активации передачи биологического сигнала.

Эффекты пэгвисоманта не зависят от особенностей опухолевой ткани. Препарат может быть назначен пациентам, не ответившим на лечение аналогами соматостатина и/или каберголином [1–4, 27–29].

Пэгвисомант способствовал нормализации уровня ИФР-1 у 75–90% пациентов с акромегалией [27–29].

Среди нежелательных эффектов пэгвисоманта отмечено повышение концентрации печеночных ферментов. Именно поэтому у пациентов, получающих пегвисомант, требуется мониторирование уровня ферментов печени каждый месяц в течение полугода после старта терапии, затем каждые шесть месяцев при продолжении лечения. В случае повышения уровня ферментов печени в три раза и более пэгвисомант отменяют.

Тактика оптимизации

После старта терапии аналогами соматостатина, с учетом времени достижения равновесной терапевтической концентрации вещества в крови, уровни ГР и ИФР-1 следует определять каждые три месяца в течение первого года. В первые три месяца лечения отмечается максимально возможное снижение уровней ГР и ИФР-1. Это можно считать предиктором эффективности дальнейшего лечения аналогами соматостатина первого поколения [29, 30]. Тем не менее международные эксперты рекомендуют оценивать ответ на лечение через 12 месяцев от его начала [16].

По типу ответа на лечение аналогами соматостатина первого поколения пациентов с акромегалией условно подразделяют:

• на чувствительных – достигших целевых показателей ГР и ИФР-1 и демонстрирующих значимое уменьшение объема соматотропиномы;
• частично резистентных – не достигших целевых показателей, но продемонстрировавших снижение уровней ГР и ИФР-1 на 50% и более от исходных;
• полностью резистентных – тех, у кого не отмечается значимого снижения уровней ГР и ИФР-1.

У чувствительных пациентов (достижение целевых уровней ГР и/или ИФР-1) лечение продолжается тем же препаратом в той же дозе.

У резистентных больных (уровни ГР и/или ИФР-1 не снизились на 50% и более от исходного в течение первых 3–12 месяцев лечения аналогами соматостатина первого поколения в максимальных дозах) продолжать терапию нерационально. В этой ситуации возможными опциями для оптимизации терапии в условиях российской клинической практики будут:

• переключение на пэгвисомант, особенно у пациентов с нарушениями углеводного обмена;
• нейрохирургическое вмешательство, если медикаментозная терапия была терапией первой линии;
  радиохирургическое лечение.

Международные эксперты также рекомендуют рассмотреть возможность переключения на пасиреотид длительного действия [31], однако этот препарат не зарегистрирован в России для лечения акромегалии. Нейрохирургическое и/или радиохирургическое вмешательство показано пациентам, у которых требуется контроль массы опухолевой ткани. Если радикальное удаление соматотропиномы невозможно даже в условиях специализированного центра, оправданно комбинированное лечение – удаление максимально возможного объема опухолевой массы, радиохирургическое воздействие на остаточную ткань и назначение пэгвисоманта после оперативного вмешательства.

Пэгвисомант вводят подкожно, ежедневно. На старте терапии одновременная нагрузочная доза составляет 80 мг, что позволяет быстрее достичь терапевтической концентрации препарата в крови. Обычная доза для начала лечения – 10 мг/сут. Дозу титруют каждые четыре – шесть недель, исходя из уровня ИФР-1. Если его содержание не снизилось до референсных значений, дозу увеличивают на 5 мг/сут. Максимальная разрешенная доза пэгвисоманта – 30 мг/сут.

Если целевые уровни ГР и/или ИФР-1 не достигнуты, но их значения снизились на 50% и более, имеет смысл продолжать лечение аналогами соматостатина в максимальных дозах.

Дополнительными опциями оптимизации терапии у частично резистентных пациентов могут быть:

• повышение дозы аналогов соматостатина первого поколения;
• комбинированная терапия аналогами соматостатина и каберголином;
• комбинированная терапия аналогами соматостатина и пэгвисомантом.

Повышение дозы октреотида длительного действия до 40–60 мг в 28 дней приводило к достижению целевых уровней ГР и ИФР-1 еще у 25–30% больных, частично ответивших на лечение октреотидом в дозе 20 мг [32, 33]. При этом высокодозная терапия аналогами соматостатина первого поколения характеризовалась хорошей переносимостью без изменения профиля безопасности.

Назначение агонистов рецепторов дофамина вне зависимости от уровня пролактина может усиливать эффекты аналогов соматостатина. Комбинированная терапия аналогами соматостатина в максимальных дозах (Октреотид-Депо длительного действия 40 мг внутримышечно или ланреотид аутожель 120 мг подкожно один раз в четыре недели) и агонистами дофаминовых рецепторов (каберголин в дозе 3,5–7,0 мг/нед) позволила достичь целевых значений ГР и ИФР-1 у 40–50% больных, частично ответивших на лечение аналогами соматостатина [33–35].

Дополнительное назначение пэгвисоманта к аналогам соматостатина первого поколения также является возможной тактикой оптимизации медикаментозного лечения [33, 35, 36]. К преимуществам такой комбинации следует отнести контроль над массой опухоли, который возможен у большинства пациентов благодаря применению аналогов соматостатина первого поколения, и нормализацию уровня ИФР-1, которая достигается благодаря применению пэгвисоманта [33, 35, 36].

В настоящее время предлагаются схемы с низкими дозами аналогов соматостатина и еженедельным введением пэгвисоманта, что снижает стоимость лечения, а также количество инъекций [37].

Хотелось бы еще раз подчеркнуть, что комбинированное лечение оправданно в тех случаях, когда есть хотя бы частичный ответ на монотерапию аналогами соматостатина первого поколения.

Заключение

Какой бы метод лечения акромегалии ни был выбран в качестве первой линии, важно добиться стабилизации или уменьшения размеров соматотропиномы и целевых концентраций ИФР-1 и, если применимо, ГР.

Для достижения контроля над заболеванием необходимы тщательный мониторинг состояния и последовательные меры по оптимизации медикаментозной терапии.

Управление патологией приведет к улучшению качества жизни пациентов.

Современные возможности медикаментозного лечения акромегалии

Исторические этапы лечения акромегалии

Медикаментозная терапия акромегалии имеет более чем вековую историю, наполненную несбывшимися надеждами, активным поиском этиологических факторов и разработкой наиболее адекватных схем лечения, в итоге позволивших клиницистам перейти от беспомощного созерцания и паллиативной помощи к радикальному излечению заболевания. Средства, используемые при лечении акромегалии на различных временных этапах, зеркально отражали существовавший уровень знаний о природе этого заболевания. Так, еще в начале XX в. пациентам с акромегалией настоятельно рекомендовалось применять йод, мышьяк, ртуть, стрихнин и кофеин [1]. Широко использовались «антиневрологические средства в борьбе с головными болями, общей раздражительностью, беспокойством», а также лизато– и гравиданотерапия (продукты распада тканевых белков и обработанная моча беременных). Однако по признанию самих врачей эти средства не оказывали никакого влияния на течение болезненного процесса, не ограничивали рост опухоли и не улучшали зрительные функции [2, 3].

В 1930–1940–х гг. в плане блокирования секреции гормона роста (ГР) определенные надежды были связаны с назначением половых гормонов: андрогенов (тестостерона пропионата) для мужчин и эстрогенов (эстрадиола) для женщин, однако в последующем было доказано, что уровень ГР при данном лечении практически не снижался [4]. Также не было найдено убедительных доказательств благоприятного действия медроксипрогестерона [5].

В конце 1960–начале 1970–х гг. было экспериментально установлено, что секреция ГР находится под двойным гипоталамическим контролем, опосредующим влияние подкорковых и центральных мозговых структур. Полученные результаты инициировали клинические работы по подбору и апробации соединений, влияющих на деятельность различных моноаминергических систем головного мозга (адренолитиков, антисеротониновых и антигистаминовых препаратов, стимуляторов дофаминергических рецепторов). Из перечисленной группы веществ наиболее заметным влиянием на соматотропную функцию у больных акромегалией отличались дофамин и стимулятор дофаминергических рецепторов – полусинтетический алкалоид спорыньи 2–бром–альфа –эргокриптин (бромокриптин), который у больных акромегалией блокировал продукцию ГР [6]. Эти исследования заложили научную основу для дальнейшего поиска оптимального медикаментозного средства лечения акромегалии.

В 1972 г. был открыт гипоталамический циклический тетрадекапептид с одной дисульфидной связью, способный подавлять секрецию ГР и получивший название «соматостатин». Как показали последующие исследования, соматостатин подавляет базальную и стимулированную секрецию ГР, ингибирует секрецию глюкагона, инсулина, гастрина, секретина, холецистокинина, вазоактивного интестинального пептида.

В 1973 г. Hall и соавт. обнаружили, что соматостатин может эффективно снижать уровень ГР у больных акромегалией [7]. Однако короткий период полужизни соматостатина (менее трех минут) значительно ограничивал его клиническое применение. Дальнейшее развитие этого направления привело к созданию аналогов соматостатина: октреотида и ланреотида, обладавших в отличие от природного соматостатина значительной резистентностью к ферментативному расщеплению, а следовательно, – более выраженным и продолжительным терапевтическим действием.

Исторически существуют три основных метода лечения акромегалии: хирургический, лучевой и медикаментозный, приоритетность использования которых по мере уточнения этиологии заболевания и появления новых медицинских технологий менялась. В первую очередь это относится к хирургическому методу лечения, который из операции «отчаяния» (при прогрессирующем хиазмальном синдроме или выраженной цефалгии) в настоящее время занял лидирующие позиции в лечении акромегалии по сравнению с другими методами. Это произошло благодаря разработке технологии селективной аденомэктомии трансназально–транссфеноидальным доступом с применением эндоскопической техники. Эндоскопический видеомониторинг предоставляет хирургу возможность дифференцировать опухоль от нормальной ткани гипофиза и определять характер взаимоотношений аденомы с окружающими структурами. В случае радикального удаления опухоли у больных акромегалией очень быстро наступает нормализация уровней ГР и инсулиноподобного ростового фактора–1 (ИРФ–1), что сопровождается существенным улучшением их самочувствия и регрессом клинических проявлений заболевания. Радикальность проведенного оперативного вмешательства оценивается по результатам теста с глюкозной нагрузкой. Использование показателя ИРФ–1 для оперативной оценки успешности лечения неэффективно, поскольку его нормализация происходит только спустя три месяца после успешной операции. В этом плане для подтверждения сохраняющейся активности более адекватным является определение свободной фракции ИРФ–1 и кислой лабильной субъединицы [8].

Отметим, что результаты оперативного вмешательства (даже при высокой квалификации нейрохирурга) значительно варьируются и зависят в первую очередь от размеров опухоли и характера ее распространения. При наличии микроаденомы частота ремиссии после операции составляет 80–90 %, в то время как при макроаденоме с инвазивным экстраселлярным ростом радикальное удаление опухоли обеспечивается лишь в 55 % случаев. При этом послеоперационная гипофизарная недостаточность возникает в 12 и 40 % случаев соответственно. Все это указывает на необходимость ранней диагностики заболевания и скорейшего направления пациента на оперативное лечение.

На современном этапе лучевой метод лечения заключается в использовании стереотаксических методов радиохирургии – протонного облучения гипофиза и гамма–ножа, воздействие которых носит более локальный и менее безопасный для окружающих тканей характер. Однако при проведении лучевой терапии снижение концентраций ГР и ИРФ–1 до безопасного уровня наблюдается только спустя 5–10 и более лет. Это, по сути, обрекает пациента на длительный период декомпенсации, что негативно влияет на продолжительность жизни. Поэтому с учетом отсроченного эффекта от проведенного облучения и высокого риска развития осложнений (гипопитуитаризм, неврологические нарушения, лучевые некрозы, постлучевая энцефалопатия), снижающих качество жизни и выживаемость, показания к лучевому лечению в настоящее время значительно сужены. Этот метод используется либо при неэффективности, либо при отказе больного от оперативного и/или медикаментозного лечения [9, 10].

В качестве медикаментозной терапии акромегалии в настоящее время используются три класса перспективных соединений: агонисты дофамина, длительно действующие аналоги соматостатина и антагонисты рецепторов ГР.

Агонисты дофамина

Как уже отмечалось выше, в 1970–1980–х гг. ведущее место в лекарственной терапии акромегалии занимал стимулятор дофаминергических рецепторов – полусинтетический алкалоид спорыньи бромокриптин (Парлодел), обладающий способностью вызывать парадоксальное снижение уровня ГР примерно у 40–50 % больных с акромегалией. Уже первые результаты свидетельствовали об улучшении клинического состояния больных, восстановлении нарушенных функций и нормализации ряда биохимических показателей на фоне лечения бромокриптином. Относительная эффективность и продолжительность действия бромокриптина способствовали широкому применению препарата в клинической практике для контроля соматотропной секреции. Клиническое улучшение проявлялось уменьшением головной боли, отечности мягких тканей, что отражалось в смягчении черт лица и уменьшении размеров кистей, стоп, снижении выраженности арталгий, потливости, показателей артериального давления. Отмечались прекращение галактореи, нормализация менструального цикла с восстановлением фертильности у женщин, повышение либидо и потенции у мужчин. Эффективная терапевтическая доза препарата составляла 10–20 мг в сутки.

Однако по мере длительного клинического использования бромокриптина было обращено внимание на низкую эффективность препарата и избирательную чувствительность к нему. Так, если снижение уровня ГР ниже 5 нг/мл наблюдалось примерно у 20 % пациентов, достоверное снижение содержания ИРФ–1 отмечалось менее чем у 10 % больных. При динамическом исследовании не было зафиксировано достоверного уменьшения размеров опухоли у больных акромегалией, длительно принимающих бромокриптин. Кроме того, многие пациенты оказались не чувствительны к препарату. Возникшие сомнения были разрешены при более тщательном анализе клинических групп. Оказалось, что бромокриптин обладал наибольшей эффективностью при лечении больных со смешанной опухолью гипофиза (соматопролактиномой), избыточно продуцирующей как ГР, так и пролактин, что было обусловлено влиянием препарата на D2–рецепторы опухолевых клеток. Именно у этой категории больных были достигнуты наиболее выраженные положительные результаты [11, 12].

В настоящее время на смену бромокриптину пришли селективные и пролонгированные D2–агонисты дофамина. К этой группе относятся хинаголид (Норпролак) и каберголин (Достинекс). Благодаря своему селективному действию и отсутствию стимуляции D1–рецепторов эти препараты обладают более выраженным клиническим эффектом и меньшими побочными свойствами. Хинаголид в суточной дозе 0,3 мг способен вызывать нормализацию уровней ГР и ИРФ–1 примерно у 40–50 % больных. Каберголин обладает более продолжительным действием (до 72 часов) и вызывает значительно меньше побочных эффектов, чем предыдущие препараты. В отличие от бромокриптина каберголин имеет более специфическую связь с D2–рецепторами и более длительный период полужизни. При назначении препарата в дозе от 1 до 3,5 мг в неделю у 60–70 % больных наблюдается достоверное снижение уровня ИРФ–1, а в 30–50 % случаев – его полная нормализация. Авторы подчеркивают также, что оптимальный эффект каберголина наблюдается при наличии смешанных аденом гипофиза.

В исследовании, проведенном Abs и соавт., показано, что при длительном (3–40 месяцев) лечении каберголином 64 больных акромегалией (в недельной дозе 3,5 мг) снижение уровня ГР ниже 2 нг/мл было достигнуто у 64 % больных, тогда как уменьшение концентрации ИРФ–1 менее 300 нг/мл отмечалось лишь в 39 % случаев. Уменьшение размеров аденомы гипофиза зарегистрировано у 55 % пациентов. Чувствительность к лечению повышалась при наличии смешанной аденомы (с сочетанным повышением уровней ГР и пролактина) и содержании ИРФ–1 менее 750 нг/мл [13]. Не столь оптимистические результаты получены в исследовании Colao и соавт., опубликованном в 1997 г., в котором оценивались результаты длительного применения каберголина у 34 больных акромегалией. Несмотря на достигнутую клиническую и гормональную ремиссию, только у троих пациентов со смешанными аденомами гипофиза наблюдалось достоверное уменьшение их размеров. Обращается внимание на сравнительно быстрое развитие вторичной резистентности к препаратам этой группы, что также снижает их терапевтическую привлекательность [14].

Среди побочных эффектов агонистов дофамина сообщается о желудочно–кишечных расстройствах, нарушениях сна, ортостатической гипотонии, аритмиях, периферическом вазоспазме. Все эти явления регистрируются на начальных этапах лечения и, как правило, носят преходящий характер.

С учетом сказанного можно заключить, что показанием к назначению больным акромегалией препаратов из группы агонистов дофамина является наличие смешанной аденомы гипофиза (соматопролактиномы) с умеренной функциональной активностью. Подтверждением ее наличия являются сочетанное повышение в крови уровней ГР и пролактина, а также парадоксальные результаты при проведении фармакологических проб с бромокриптином и тиролиберином.

Аналоги соматостатина

В последнее время широкое распространение в терапевтической практике получили пролонгированные аналоги соматостатина.

Сандостатин (SMS–201995, октреотид) – первый клинически апробированный аналог соматостатина, используемый в клинической практике с середины 1980–х гг. Препарат в 45 раз активнее нативного соматостатина, имеет высокое сродство ко 2 подтипу соматостатиновых рецепторов, среднее – к 3 и 5 подтипам и не связывается с 1 и 4 подтипами. Продолжительность терапевтического действия составляет восемь часов, поэтому препарат вводится три раза в сутки подкожно. Обычно разовая доза Сандостатина равняется 100–200 мкг препарата на одну инъекцию.

Как показали проведенные исследования, использование Сандостатина у больных с акромегалией, чувствительных к препарату, приводит к быстрому и стойкому клиническому эффекту. Вслед за нормализацией гормональных и биохимических нарушений у пациентов заметно сглаживается симптоматика заболевания. Уменьшаются головная боль, отечность, потливость, боли в суставах, слабость. Нормализуется системное артериальное давление, улучшаются гемодинамические параметры.

Сандостатин ЛАР представляет собой субстанцию октреотида (10, 20, 30 мг), смешанного с полимерным матриксом (DL–лактид–ко–гликолид + стерильный маннитол) с образованием микросфер. После внутримышечного введения происходит постепенное высвобождение активного вещества из микросфер с последующей деградацией полимерной основы. Благодаря этому достигается пролонгация терапевтического действия одной инъекции до 28 дней.

Другой лекарственной формой длительно действующего синтетического аналога соматостатина является ланреотид. Он представляет собой циклический октапептид, характеризующийся присутствием аминокислот (D–триптофана и N–терминального D–аланина), способствующих стабилизации молекулы и повышению избирательности ее действия. Активное вещество заключено в специальные биополимерные микросферы из сополимера полидактида–гликолида методом микрокапсулирования, что обусловливает особенности фармакокинетики препарата. Внутримышечное введение 30 мг ланреотида ацетата позволяет эффективно контролировать уровень ГР у больных акромегалией в течение 10–14 дней. В настоящее время существует еще более пролонгированная форма ланреотида, обеспечивающая блокаду продукции ГР в течение 28 дней.

Использование аналогов соматостатина при лечении больных акромегалией, начавшееся с середины 1980–х гг., в настоящее время является очень распространенным. Это лечение используется как в комбинации с хирургическим вмешательством (пред– и/или послеоперационно), так и в качестве самостоятельной первичной терапии. Показано, что эффективность лечения зависит от базального уровня ГР, наличия специфических функционирующих рецепторов и продолжительности лечения [15, 16]. В последние годы было предпринято два исследования, направленных на оценку влияния первичной или вторичной терапии аналогами соматостатина на гормональный контроль и размеры опухоли гипофиза. По данным Freda, вторичная (после проведенного оперативного вмешательства или лучевого лечения) терапия Сандостатином ЛАР или Соматулином (ланреотидом) способствовала нормализации уровня ГР в 56 и 49 % случаев, а концентрации ИРФ–1 – в 66 и 48 % случаев соответственно. Ремиссия регистрировалась при снижении спорадического или среднего содержания ГР ниже 2,5 мкг/л, а также при падении уровня ГР ниже 1 мкг/л после глюкозной нагрузки. Кроме того, препарат можно использовать у больных, перенесших лучевую терапию, в течение периода, необходимого для достижения положительного результата от проведенного облучения [17, 18].

Многоцентровое исследование по оценке эффективности длительно действующего ланреотида с участием 118 больных показало, что после двухлетнего применения препарата снижение концентрации ИРФ–I наблюдалось у 70 % пациентов, получавших только медикаментозное лечение, и лишь у 51 и 37 % больных, ранее перенесших операцию или облучение на область гипофиза соответственно. Опубликованные в 2006 г. результаты трехлетнего применения ланреотида с пролонгированным действием у пациентов с акромегалией доказали его эффективность: у 46 % применявших препарат больных была отмечена клиническая и лабораторная ремиссия заболевания [19, 20].

Побочные эффекты аналогов соматостатина проявляются местными реакциями (припухлостью и высыпаниями в месте инъекции), небольшой брадикардией, преходящими болями в животе, тошнотой, метеоризмом, стеатореей. Эти эффекты наиболее выражены после первой инъекции и значительно ослабевают при продолжении лечения. У 10–20 % пациентов длительное использование аналогов соматостатина может приводить к холестазу, расширению желчного протока и желчнокаменной болезни, что диктует необходимость проведения контрольных обследований.

В последние годы появляется все больше работ по оценке эффективности применения аналогов соматостатина в качестве первичной терапии. Так, использование Сандостатина ЛАР способствовало нормализации уровня ГР у 50 %, а ИРФ–1 – у 60 % больных. Уменьшение размеров опухоли менее чем на 20 % от исходных было зафиксировано в 9 % случаев, на 20–50 % – у 32 % больных, более чем на 50 % – у семерых пациентов, получавших препарат [21]. При сравнительном исследовании влияния коротко– и длительнодействующего октреотида на размеры опухоли было установлено, что при подкожном введении Сандостатина уменьшение ее размеров наблюдалось у 51 % больных, тогда как при использовании Сандостатина ЛАР в качестве первичной терапии это происходило у 57 % пациентов [22]. Отмечено, что снижение размеров опухоли гипофиза под влиянием аналогов соматостатина чаще происходит за счет уменьшения размеров и гормональной активности клеток, чем в результате апоптоза [23].

При проведении мета–анализа работ, посвященных первичной медикаментозной терапии акромегалии, установлено, что статистически значимое уменьшение размеров опухоли гипофиза было выявлено у 36,6 % пациентов, получавших октреотид. Величина снижения колебалась от 10 до более 45 %. Лекарственная форма препарата не влияла на результаты лечения. При использовании октреотида короткого действия уменьшение размеров опухоли выявлено у 37,8 % больных, при применении пролонгированного препарата – у 34 %. В группе пациентов, изначально чувствительных к октреотиду (по результатам короткой пробы), число больных с уменьшением размеров опухоли увеличилось до 49,8 % [24]. Уместно отметить, что при длительном использовании агонистов дофамина уменьшение размеров опухоли было достигнуто только у 4–5 % больных.

К благоприятным последствиям медикаментозной редукции опухоли можно отнести:

• уменьшение негативного давления опухолевой массы на жизненно важные подкорковые структуры и зрительные нервы;
• снижение риска кровоизлияния в опухоль;
• повышение доверия пациентов к проводимому лечению;
• возможность оперативного лечения не транскраниальным, а более щадящим – трансназальным – доступом, что
• сокращает число возможных послеоперационных осложнений.

При проведении первичной медикаментозной терапии важным итоговым показателем является риск возможного прогрессирования опухолевого роста. По данным Bevan, при клиническом обследовании 921 пациента было установлено, что только у 20 больных (менее 2,2 %) отмечалось дальнейшее увеличение объема опухоли на фоне применения аналогов соматостатина [22]. При динамическом проведении магнитно–резонансной томографии авторами было обращено внимание на колебание объема опухоли в пределах 10–20 % на фоне лечения аналогами соматостатина, что следует учитывать при оценке долговременных результатов лечения [25].

Как показывает клиническая практика, пролонгированные аналоги соматостатина рекомендуют в качестве первичного метода лечения в тех случаях, когда отсутствуют прямые показания к операции (хиазмальный или диафрагмальный синдром), имеются противопоказания к проведению нейрохирургического вмешательства (непереносимость наркоза, кардиоваскулярные, респираторные нарушения и т. п.) или пациент отказывается от операции. Однако следует помнить, что в этом случае больной обречен на многолетнее лечение, поскольку при отмене октреотида существует опасность реэкспансии опухоли, при которой ее размеры в течение полугода могут вернуться к исходным [26].

В настоящий момент убедительно доказано, что применение аналогов соматостатина достоверно увеличивает продолжительность и улучшает качество жизни пациентов с акромегалией независимо от степени тяжести заболевания. К сожалению, 35–40 % больных являются резистентными к этим препаратам, это требует использования иных схем лечения. В недалеком будущем планируется внедрение в клиническую практику химерных молекул (например, SOM230), одновременно взаимодействующих с несколькими подтипами соматостатиновых рецепторов [1–3, 5], что позволит полностью блокировать как рост аденомы, так и ее гормональную активность.

Рекомендуется следующая схема лечения акромегалии Сандостатином ЛАР:

Для оценки чувствительности и индивидуальной переносимости препарата первоначально в течение двух недель назначается октреотид (Сандостатин) подкожно по 50–200 мкг три раза в день.
При наличии положительного эффекта и отсутствии выраженных побочных реакций рекомендуется прием Сандостатина ЛАР в дозе 20 мг внутримышечно, один раз в 28 дней в течение трех месяцев.
Дальнейшая тактика зависит от выраженности клинической и биохимической ремиссии:
если отмечается положительный клинический эффект наряду со значительным (до менее 1 нг/мл) снижением уровня ГР и нормализацией содержания ИРФ–1, доза вводимого препарата снижается до 10 мг;
если уровень ГР под влиянием препарата становится ниже 2,5 нг/мл, но превышает 1 нг/мл (при нормализации уровня ИРФ–1), доза препарата остается прежней;
если же при всех прочих равных условиях уровень ИРФ–1 сохраняется повышенным, доза вводимого препарата увеличивается до 30 мг.

В последующем проводится регулярный контроль клинических и биохимических показателей, включая определение уровней ГР и ИРФ–1, для оперативной коррекции дозы и возможной смены схемы лечения. Описаны примеры повышения дозы препарата до 40–60 мг. Подчеркнем, что у ряда пациентов на фоне лечения отмечается расхождение между уровнями ГР и ИРФ–1: безопасный уровень ГР при повышенном содержании ИРФ–1 или, наоборот, нормальный уровень ИРФ–1 при сохраняющемся повышении уровня ГР. Первый вариант расхождения объясняют сохранением низкой, но постоянной тонической секреции ГР, приводящей к повышению продукции ИРФ–1. Второй вариант расхождения может быть обусловлен потерей биологической активности ГР на фоне проводимой терапии. Поскольку выживаемость пациентов напрямую коррелирует с уровнем ИРФ–1, в данных ситуациях именно этот показатель следует считать ведущим при оценке адекватности проводимого лечения.

Клинически подтверждено, что эффективность действия аналогов соматостатина возрастает по мере увеличения продолжительности лечения. Показано, что уровни ГР и ИРФ–1 через три–шесть месяцев от начала лечения Сандостатином ЛАР являются самыми точными предикторами финального исхода терапии. При достижении безопасных уровней ГР и ИРФ–1 некоторые авторы допускают увеличение интервалов между введениями препарата (до девяти недель), что позволяет снизить стоимость терапии [27].

Ингибиторы рецепторов гормона роста

Новым перспективным направлением медикаментозного лечения акромегалии является использование препаратов, вызывающих конкурентное ингибирование рецепторов периферических тканей к ГР. Известно, что рецептор соматотропина состоит из двух субъединиц, одновременная активизация которых под влиянием ГР способствует димеризации функционирующего рецептора, обеспечивая тем самым индукцию синтеза и секреции ИРФ–1.

Пегвисомант (Сомаверт) представляет собой генно–инженерный аналог эндогенного ГР, претерпевший девять аминокислотных мутаций, изменивших его связывающую способность. Препарат может активно соединяться с одной из субъединиц рецептора ГР, блокируя при этом активизацию другой, препятствуя, таким образом, димеризации и сигнальной трансдукции. В результате конкурентного ингибирования блокируется биологическое действие ГР. Использование пегвисоманта у больных акромегалией позволяет предупреждать периферические эффекты избытка ГР в крови независимо от его реальных значений и цитологических особенностей опухолевой ткани. Благодаря наличию в составе пегвисоманта полиэтиленгликолевых молекул размеры этого аналога ГР и период его полужизни существенно увеличены.

Препарат высокоселективно связывается с рецептором ГР и не имеет перекрестных взаимодействий с другими рецепторными структурами, включая рецепторы к пролактину. Лечение пегвисомантом рекомендуют начинать с нагрузочной дозы (40–80 мг подкожно). Последующая титрация производится с дозы 10 мг в день подкожно под ежемесячным контролем содержания ИРФ–1 с шаговым повышением (при необходимости) дозы на 5 мг. Максимальная доза препарата составляет 40 мг в сутки. Адекватность терапевтической дозировки оценивается по содержанию ИРФ–1, которое во избежание ятрогенной соматотропной недостаточности должно находиться в пределах 50–75 % возрастно–половой нормы. Учитывая, что период полужизни препарата в крови составляет 70–100 часов, некоторые авторы рекомендуют (после достижения целевого уровня ИРФ–1) вводить пегвисомант с одно–двухдневными интервалами. Как правило, прием пегвисоманта уже через две–три недели способствует значительному регрессу клинических симптомов акромегалии, а через три месяца – нормализации уровня ИРФ–1 у 97 % больных [28].

В 12–недельном двойном слепом плацебо–контролируемом исследовании пегвисоманта была подтверждена нормализация гормональных и биохимических показателей, а также клиническая ремиссия акромегалии. У всех пациентов наблюдалось достоверное снижение уровня ИРФ–1 в сыворотке крови. Пациенты получали максимально возможную дозу пегвисоманта (30 мг/сут), на фоне приема которого уровень ИРФ–1 к моменту завершения лечения снижался на 85 %. В случаях резистентности к аналогам соматостатина добавление пегвисоманта способствовало нормализации уровня ИРФ–1 у 6 больных [29].

Среди побочных эффектов при приеме пегвисоманта описаны гиперемия в месте инъекций препарата, легкая тошнота. У двоих пациентов наблюдалось повышение уровней АСТ и АЛТ более чем в 10 раз от нормальных значений, которые нормализовались после прекращения приема препарата. В 16 % случаев отмечалось временное повышение титра специфических антител к ГР и пегвисоманту без отрицательного воздействия на степень нормализации ИРФ–I. При передозировке препарата возможно развитие соматотропной недостаточности.

Не вполне ясным остается вопрос относительно возможности проведения монотерапии больных пегвисомантом, поскольку препарат блокирует только периферическое действие ГР, не влияя на его секрецию. Более того, при применении препарата отмечено некоторое повышение уровня ГР в крови, что объясняется либо увеличением продукции соматолиберина, либо замедлением метаболизма ГР. При обследовании группы из 139 пациентов, длительно получавших пегвисомант, не было отмечено статистически достоверного уменьшения размеров аденомы гипофиза. Напротив, имеются отдельные наблюдения, указывающие на увеличение размеров опухоли гипофиза или ее рецидив на фоне длительного приема пегвисоманта, которые наблюдались в 2–3 % случаев. По мнению Ho, причиной такого феномена является снижение уровня ИРФ–1, в результате чего по механизму отрицательной обратной связи растормаживается продукция ГР, и это способствует продолжению опухолевого роста. Также существуют работы, указывающие, что длительный прием пегвисоманта помогает повысить в опухолевой ткани активность маркеров клеточной пролиферации [30, 31]. Представленные данные указывают на необходимость строгого динамического контроля размеров опухоли гипофиза при продолжительной терапии пегвисомантом. Ввиду недостаточной клинической изученности препарата, полагаем, показанием для его использования является отсутствие эффективности или непереносимость аналогов соматостатина у больных акромегалией после нерадикально проведенной селективной аденомэктомии. Достоинства и недостатки современных способов лечения акромегалии представлены в таблице.

Комбинированное лечение

Так как целью лечения акромегалии является скорейшее достижение клинико–биохимической ремиссии, то, как показывает международная практика, все более широкое применение получает комбинированный подход с использованием хирургического и медикаментозного методов лечения. Описаны положительные результаты оперативного вмешательства с применением пролонгированных аналогов соматостатина в качестве как предоперационной подготовки, так и послеоперационного лечения, что особенно актуально для пациентов с макроаденомами гипофиза. Показано, что даже частичная резекция опухоли способствует повышению чувствительности к аналогам соматостатина [32].

Присоединение к терапии Сандостатином ЛАР длительно действующих агонистов дофамина (каберголина) в ряде случаев способствует более выраженному клиническому эффекту. При сочетанном действии этих препаратов эффективность лечения (достижение безопасного уровня ГР и нормализация уровня ИРФ–1) увеличивается до 75 %. Перспективным является и сочетанное использование аналога соматостатина (Сандостатина ЛА Р 30 мг один раз в четыре недели) и пегвисоманта (40 мг/сут), что позволяет, с одной стороны, снижать концентрацию ГР и нормализовывать уровень ИРФ–1, а с другой – не допустить прогрессирования опухолевого процесса. Как показывают клинические исследования, проведение такой двойной медикаментозной блокады соматотропной функции у больных акромегалией способствует более эффективному биохимическому контролю, улучшению зрительных функций и повышению качества жизни. В случае обнаружения резистентности к действию аналога соматостатина добавление к терапии каберголина или пегвисоманта повышает число пациентов с безопасными уровнями ГР и ИРФ–1 и снижает степень тяжести заболевания [33].

Таким образом, дифференцированное и комбинированное использование современных лекарственных средств как изолированно, так и в сочетании с хирургическим лечением позволяет в наши дни достичь стойкой клинико–биохимической ремиссии акромегалии, обеспечивая тем самым повышение качества жизни и выживаемости пациентов. При выборе терапевтического режима следует учитывать различные факторы: возраст пациента, тяжесть и прогноз заболевания, размеры и гормональную активность опухоли, характер предшествующего лечения, наличие сопутствующих заболеваний, пожелания больного и стоимость лечения.

В.С. Пронин, С.Э. Агаджанян
ГОУВПО «Московская медицинская академия им И.М. Сеченова», Москва

Гигантизм: вдохновляющая история Клэр

Учитывая, что у обоих родителей рост выше 182см, мы ожидали высокого ребенка. В возрасте 4 лет рост Клэр не вызывал вопросов. К семи годам, рост Клэр составил 160см, и она была на голову выше своих ровесников.

Как и всем детям, Клэр нравился спорт, но из-за быстрого роста, ее мышцы были сильно напряжены. Физиотерапевт, перед тем, как помочь Клэр с растяжками, хотел услышать от педиатра, что «все в порядке», поэтому пришлось сделать анализ крови. Результат показал, что гормон роста повышен. Это и привело к посещению эндокринолога.

Процедура МРТ подтвердила, что у Клэр гипофизарный гигантизм и, из-за опухоли гипофиза размером 2 см, происходит избыточное выделение гормона роста. Без лечения ее кости никогда не перестанут расти,  вызывая значительные проблемы со здоровьем и, ожидаемо, более короткую продолжительность жизни.

К счастью, опухоль гипофиза не оказывала давление на сонную артерию и глазной нерв. У Клэр было небольшое «окно» в 6 месяцев, чтобы попробовать медикаментозную терапию, которая  включала в  себя ежемесячные инъекции Соматулином Аужитель (Ланреотид). К сожалению это лечение имело небольшой эффект. В то время Пэгвисомант (Сомаверт) не был доступен для получения в Австралии, и врач не была уверена в благоприятном исходе при отсрочке операции (сейчас этот препарат уже доступен в Австралии).

Далее Клэр с родителями начали подготовку к хирургическому вмешательству по удалению опухоли и поговорили с местными нейрохирургами, которые не были уверены в возможности удаления опухоли полностью. Их целью было удалить 80%. Это был неподходящий вариант, так как мы видели, что медикаментозное лечение не работает. Нам требовался 100% результат!

Перемены произошли, когда эндокринолог предложил поучаствовать в исследовании  по опухолям гипофиза, которое проводил  Национальный Институт Здоровья  (NIH) в Вашингтоне. Это позволило нам поработать с командой мирового класса, которая разбиралась в этом редком заболевании, и сложившаяся с Клэр ситуация сможет посодействовать им в исследованиях, чтобы помочь другим людям в будущем. Удивительным было то, что спустя 6 месяцев, Клэр поставили диагноз, несмотря на такие редкие симптомы!

Доктор Стратакис опубликовал наблюдения именно по этому конкретному гену, который был у Клэр!  X-lag Гигантизм: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1408028

Месяц спустя,  мы поехали в США и провели три месяца  в  NIH , где подтвердили, что у Клэр гипофизарная дисплазия и успешно удалили опухоль.

Рады поделиться тем, что спустя 6 лет ,14-летняя Клэр все еще находится в состоянии ремиссии, гормональная активность гипофиза находится на том же уровне, как и у ее сверстников. Она ведет активную спортивную жизнь и прекрасно себя чувствует в школе.

Клэр и ее семья благодарны эндокринологу и команде медиков в Австралии и США.  Они верят, что им воздастся за их труды!

Клинические случаи: гиперпролактинемия у мужчин и женщин в разные периоды жизни. Кого, чем и как долго лечить?

Аметов А.С.¹, Пашкова Е.Ю.^1, 2

¹Федеральное государственное бюджетное образовательное  учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования Министерства здравоохранения Российской Федерации, 125993, г. Москва, Российская Федерация.
² Государственное бюджетное учреждение здравоохранения города Москвы «Городская клиническая больница имени С.П. Боткина» Департамента здравоохранения города Москвы, 125284, г. Москва, Российская Федерация.

Для цитирования: Аметов А.С., Пашкова Е.Ю. Клинические случаи: гиперпролактинемия у мужчин и женщин в разные периоды жизни. Кого, чем и как долго лечить? // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2021. Т. 10, № 1. C. 34–40. DOI:https://doi.org/10.33029/2304-9529-2021-10-1-34-40.

Пролактин (ПРЛ) — пептидный гормон, секретируемый преимущественно лактотрофными клетками передней доли гипофиза. Он может также секретироваться эндометрием, плацентой, молочными железами, клетками ретикулоэндотелиальной системы  и иногда опухолевыми клетками.

По химической структуре  ПРЛ представляет собой белок с молекулярной массой 23,5 кДа,  состоящий из 199 аминокислот, стабилизированных тремя  дисульфидными мостиками [1]. Филогенетически является  древнейшим гормоном гипофиза, и рецепторы к нему обнаруживаются на клетках различных органов. Одна из основных  функций ПРЛ – воздействие на молочные железы. Он обеспечивает увеличение массы молочных желез, становление  и поддержание лактации после родов. ПРЛ отвечает за формирование материнского инстинкта, также участвует в развитии иммунологической толерантности во время беременности.  В физиологических концентрациях оказывает действие, подобное лютеинизирующему гормону (ЛГ), в высоких концентрациях подавляет продукцию гипофизарных гонадотропинов [2].  

Гиперпролактинемия относится к часто диагностируемым  состояниям [3]. Она может обнаруживаться у мужчин и женщин  любого возраста, ее распространенность и частота зависят от  исследуемой популяции. Эпидемиология гиперпролактинемии  в общей популяции была недавно оценена в популяционном  исследовании PROLEARS (Prolactin Epidemiology, Audit and  Research Study) в одном из регионов Шотландии. В исследовании оценивали распространенность гиперпролактинемии  (уровень ПРЛ >1000 ед/л) за 20-летний период на 1000 населения. Показатели заболеваемости с поправкой на возраст и пол  составили 21,5 на 100 000 человеко-лет для женщин и 6,4 на  100000 человеко-лет для мужчин. Наибольшая заболеваемость  приходится на возраст 25 лет – 44 года.  

Гиперпролактинемия может быть физиологической и патологической [4].  

К физиологическим причинам относят циркадные ритмы  или изменение концентрации других гормонов. Концентрация ПРЛ повышается во время фазы быстрого сна. Наиболее  высокая его концентрация определяется между 2:00 и 5:00.  Максимального значения ПРЛ достигает в период беременности,  родов и при становлении лактации. Кроме того, ПРЛ повышается при употреблении пищи с высоким содержанием белка,  при стрессе, физической активности, гипогликемии, половых  контактах. Различные гормоны также могут повышать уровень  ПРЛ, к ним относятся вазоактивный интестинальный пептид,  дофамин, серотонин, эпителиальный фактор роста, окситоцин,  эстрогены. Помимо этого, на уровень ПРЛ оказывают влияние  гормоны щитовидной железы: при гипотиреозе повышается  уровень не только тиреотропного гормона (ТТГ), но и ПРЛ [2].  

Причинами патологической гиперпролактинемии являются  гипофизарные нарушения, лекарственные препараты (наиболее часто нейролептики) и гипотиреоз. Кроме того, нередко  встречается идиопатическая гиперпролактинемия [5].  

ПРЛ может повышаться при повреждении клеток гипофиза  или заболеваниях центральной нервной системы (ЦНС). К таким  причинам относят опухоли (краниофарингиомы, менингиомы,  аденомы гипофиза, кисты кармана Ратке), воспалительные  заболевания (лимфоцитарный гипофизит), оперативные  вмешательства, облучение гипоталамо-селлярной области,  гистиоцитоз Х, височный артериит, менингит, акромегалию,  сепсис, хроническую почечную недостаточность.  

Также различные системные заболевания сопровождаются  повышением ПРЛ, в их числе цирроз печени, хроническая  почечная недостаточность, травмы и операции на грудной  клетке, синдром поликистозных яичников, гиперкортицизм  и первичная надпочечниковая недостаточность.

Лекарственно-индуцированная гиперпролактинемия может  быть связана с приемом ряда фармакологических препаратов:  нейролептиков, агонистов холинергических рецепторов, блокаторов дофаминергических рецепторов, антигистаминных  препаратов, метоклопрамида, анестетиков, опиоидов и их  антагонистов, оральных контрацептивов, содержащих эстрогены. Среди пациентов, получающих нейролептики, у 40–90%  развивается гиперпролактинемия, при приеме рисперидона –  40–90%.

Нейролептики являются антагонистами дофамина  и этим обусловлен их побочный эффект в отношении ПРЛ.  После начала лечения этой группой препаратов уровень ПРЛ  медленно повышается и обычно через 3 дня после отмены  возвращается к нормальным значениям. Хотя у некоторых  пациентов нет симптомов гиперпролактинемии, у большинства  женщин возникают галакторея и аменорея, у мужчин – снижение либидо и эректильная дисфункция.

12–30% женщин, принимающих эстроген-содержащие оральные контрацептивы, имеют небольшое повышение уровня ПРЛ, но такая гиперпролактинемия не требует назначения лечения [2].

В исследовании PROLEARS наиболее часто (45,9%) встречалась лекарственно-индуцированная гиперпролактинемия, на 2-м месте (25,4%) были гипофизарные нарушения, на 3-м (15%) – идиопатические формы [4].

Независимо от этиологии, гиперпролактинемия может вызвать симптомы, связанные с избытком ПРЛ, такие как, например, галакторея, или обусловленные подавлением гипоталамогипофизарно-гонадной оси (аменорея, бесплодие, эректильная дисфункция). Помимо этого, у пациентов с высокими концентрациями сывороточного ПРЛ повышен риск неблагоприятных исходов: сердечно-сосудистых и аутоиммунных заболеваний, остеопороза, смерти от любых причин [4].

Как правило, женщины с гиперпролактинемией предъявляют жалобы на выделения из молочных желез, нарушения менструального цикла, снижение полового влечения, бесплодие. У мужчин проявлениями гиперпролактинемии могут быть снижение или отсутствие либидо и потенции, уменьшение вторичных половых признаков, бесплодие вследствие олигоспермии, гинекомастия. Пациенты с макропролактиномами часто предъявляют жалобы, связанные с наличием объемного образования, – жалуются на головную боль, на снижение остроты зрения.

При сборе анамнеза необходимо уделять особое внимание текущей или проводимой ранее лекарственной терапии, сопутствующим эндокринным и системным заболеваниям, хронической патологии печени, почек, органов половой системы, травмам или облучению головы и шеи, хирургическим вмешательствам в гипоталамо-гипофизарной области [6].

Для установления диагноза гиперпролактинемии достаточно однократного определения уровня ПРЛ, при этом время взятия крови и прием пищи не влияют на результат, также не имеет значения день менструального цикла у женщин.

За 2 дня до проведения исследования необходимо постараться исключить стрессовые ситуации и физические нагрузки, в том числе занятия сексом, а также тепловые процедуры (посещение бани, сауны) и прием алкоголя. Также не рекомендуется курить минимум в течение 1 ч до исследования. Перед сдачей анализа нужно находиться в покое 20–30 мин.

Если забор крови был проведен быстро и технически правильно, без многократных попыток взятия из вен различной локализации, что сопровождается стрессом и может привести к физиологической гиперпролактинемии, исследование гормона в динамике не показано. В сомнительных случаях, когда нельзя исключить фактор стресса при венепункции, исследование можно повторить в другой день [3].

В клинических рекомендациях Минздрава России советуют двукратное определение уровня ПРЛ, объясняя такой подход значительной вариабельностью показателей у одного и того же человека даже при соблюдении всех рекомендаций по взятию крови [6]. Учитывая, что ПРЛ является стрессовым гормоном, такой подход можно считать оправданным, поскольку при пограничных значениях он позволяет избежать ложноположительных результатов.

В норме уровень ПРЛ несколько выше у женщин по сравнению с мужчинами: <550 и <400 мМЕ/л соответственно [7]. Динамические тесты с использованием тиреотропин-рилизинг-гормона, леводопы, домперидона не имеют дополнительных преимуществ перед определением базального уровня ПРЛ.

Уровень ПРЛ >10 000 мМЕ/л является диагностическим критерием макропролактиномы (пролактин-секретирующая аденома размером ≥10 мм) [8]. Хотя уровень ПРЛ >5000 мМе/л обычно свидетельствует о наличии пролактиномы, ряд препаратов, включая метоклопрамид и нейролептики, могут вызывать аналогичное повышение ПРЛ в отсутствие аденомы. Чаще всего уровень ПРЛ пропорционален размеру опухоли. Иногда при пролактиноме уровень ПРЛ может быть повышен не очень значимо, но чаще наличие аденомы гипофиза, особенно макроаденомы, в сочетании с невысоким уровнем ПРЛ свидетельствует о гормонально-неактивном образовании.

В таком случае гиперпролактинемия обусловлена дефицитом подавляющего продукцию ПРЛ дофамина, возникающего из-за повреждения ножки гипофиза опухолевой массой. Помимо этого, при наличии крупной аденомы гипофиза и неадекватно низкого уровня ПРЛ рекомендовано разведение образцов плазмы 1:100 для устранения возможного артефакта, который характерен для некоторых иммунорадиометрических наборов и может привести к неадекватно низкому уровню ПРЛ (hook-эффект) [3].

Пациентам с бессимптомной гиперпролактинемией показано определение макропролактина. В некоторых лабораториях определяют биоактивный ПРЛ. Оба анализа имеют единую цель – разделить истинную пролактинемию и макропролактинемию. В норме 85% циркулирующего ПРЛ является мономерным белком, остальные 15% приходятся на ковалентно связанный димер – «big пролактин» и крупные полимерные формы – «bigbig пролактин». При макропролактинемии основную массу циркулирующего ПРЛ составляют эти крупные биологически малоактивные молекулы. Антитела к ПРЛ также могут быть ассоциированы с гиперпролактинемией.

При ретроспективном анализе выявлено, что у 40% пациентов с гиперпролактинемией имеется макропролактинемия.

Несмотря на то что у большей части пациентов с макропролактинемией симптомы гиперпролактинемии отсутствуют, у 20% присутствует галакторея, у 45% – олиго- или аменорея и у 20% – аденомы гипофиза. Учитывая высокую распространенность макропролактинемии, рутинное обследование на макро- или биоактивный ПРЛ позволяет избежать ненужного обследования и лечения [3].

Также у пациентов с гиперпролактинемией необходимо исключить акромегалию путем оценки уровня соматомедина-С (инсулиноподобный фактор роста 1). Это важно, поскольку около половины пациентов с акромегалией также имеют повышенный уровень ПРЛ [9].

Лечение гиперпролактинемии

В лечении симптоматической гиперпролактинемии используют препараты группы агонистов дофаминовых рецепторов. Целью лечения является устранение симптомов заболевания, что достигается при нормализации уровня ПРЛ и уменьшении размеров аденомы гипофиза при ее наличии [3]. Наиболее часто используют каберголин, бромокриптин и хинаголид. 

Каберголин (оригинальный препарат Достинекс®) относится к производным алкалоидов спорыньи (эрголиновые   препараты). Применяется 1–2 раза в неделю, стартовая доза   составляет 0,5 мг (1 таблетка) в неделю на 1 или 2 приема   (например, в понедельник и четверг). Дозу повышают 1 раз   в 4 нед на 0,5 мг до достижения оптимального терапевтического   ответа. Разделение недельной дозы на несколько приемов   рекомендуется при назначении препарата в дозе >1 мг/нед.  

Для улучшения переносимости препарата при возникновении   выраженных побочных явлений возможно временное снижение дозы с последующим более постепенным ее увеличением   (например, увеличение на 0,25 мг/нед каждые 2 нед) [10].   Максимальная доза при лечении гиперпролактинемии составляет 4,5 мг (9 таблеток) в неделю.  

К полусинтетическим производным алкалоидов спорыньи относится и бромокриптин. Начальная доза препарата   составляет 1,25–2,5 мг/сут, которую повышают под контролем переносимости и уровня ПРЛ крови на 2,5 мг 1 раз   в 2–7 дней до достижения клинического эффекта. В среднем   доза, необходимая для достижения оптимального уровня   ПРЛ крови, составляет 2,5–15 мг/сут. На фоне лечения бромокриптином часто встречаются головокружение, тошнота   и головная боль. Именно поэтому препарат предпочтительно   принимать на ночь.  

Хинаголид является неэрголиновым производным, селективным к D2-дофаминовым рецепторам. Являясь специфическим ингибитором секреции ПРЛ, имеет благоприятный   профиль безопасности и бо´льшую продолжительность действия   по сравнению с бромокриптином. Начальная доза титруется   с 25 до 75 мкг/сут в течение 1 нед. Средняя поддерживающая   доза – 75–150 мкг/сут. В случае необходимости суточную   дозу повышают постепенно – каждые 4 нед на 75–150 мкг.   Максимальная суточная доза – 300 мкг. К побочным эффектам   относят потерю аппетита, тошноту и головную боль [22].  

Причины большей эффективности каберголина по сравнению с бромокриптином не до конца понятны, возможно,   имеет значение большая аффинность каберголина к местам   связывания дофаминового рецептора. Тем не менее большая   эффективность в сочетании с лучшей переносимостью и удобным режимом дозирования делает его препаратом выбора при   лечении гиперпролактинемии любого генеза.  

Лечение пациентов с лекарственноиндуцированной гиперпролактинемией

 У пациентов с симптоматической гиперпролактинемией   рекомендована отмена принимаемого препарата с назначением   альтернативного лечения основного заболевания и определением ПРЛ через 3 дня. Отмена или замена антипсихотического   препарата должна проводиться только по согласованию с лечащим врачом. Если принимаемый нейролептик не подлежит   замене, рекомендовано назначение агонистов дофаминовых   рецепторов, что позволяет нормализовать уровень ПРЛ у 75%   пациентов. Такое решение всегда должно приниматься совместно с лечащим врачом-психиатром, поскольку назначение   агонистов дофаминовых рецепторов может привести к обострению психоза [11].

По результатам открытого сравнительного   рандомизированного исследования в отделе психиатрической   эндокринологии Московского НИИ психиатрии, где пациенты   с проявлениями гиперпролактинемии на фоне основного лечения принимали в качестве корректирующей терапии препарат   Достинекс®, была отмечена редукция клинико-эндокринных   показателей (галакторея, нарушение менструального цикла,   снижение либидо, масса тела, нарушения пищевого поведения), психическое состояние в период терапии оставалось   стабильным, отсутствовали случаи экзацербации психического   заболевания [12].  

Если препарат не может быть заменен или появление гиперпролактинемии по времени не связано с началом терапии,   рекомендовано проведение магнитно-резонансной томографии   (МРТ) для дифференциальной диагностики лекарственноиндуцированной и опухолевой гиперпролактинемии [3].  

Лечение опухолевой гиперпролактинемии  

Пациентам с пролактиномой показана терапия агонистами   дофаминовых рецепторов, которая позволяет нормализовать уровень ПРЛ, уменьшить размер опухоли и восстановить   репродуктивную функцию пациентов с симптоматическими   микро- и макроаденомами. Препаратом выбора является оригинальный каберголин Достинекс®, имеющий наибольшую   эффективность как для нормализации уровня ПРЛ, так и для   уменьшения размеров опухоли.  

В плацебо-контролируемом исследовании лечение каберголином (Достинекс®) в дозе 0,125–1,0 мг 2 раза в неделю   в течение 12–24 мес у пациентов с микропролактиномами   приводило к нормализации уровня ПРЛ у 95% пациентов, у 82%   женщин с аменореей восстанавливался менструальный цикл [3].  

В ретроспективном исследовании 455 пациентов каберголин (Достинекс®) приводил к нормализации уровня ПРЛ   у 92% пациентов с идиопатической гиперпролактинемией   и 77% пациентов с макропролактиномой [13].  

У мужчин лечение каберголином (Достинекс®) в течение   6 мес в дозе 0,5–1,0 мг 2 раза в неделю приводило к восстановлению утренней эрекции и улучшению качества спермы [14].  

В проспективном исследовании с участием 150 пациентов (122 женщины и 28 мужчин), среди которых у 93 были   микроаденомы и у 57 – макроаденомы, уровень ПРЛ на фоне   терапии каберголином (Достинекс®) нормализовался у 149   пациентов, независимо от исходного размера опухоли. Средняя   терапевтическая доза, необходимая для достижения нормопролактинемии, составила 0,25–3,0 мг/нед, в редких случаях   требовались высокие дозы – до 11 мг/нед [15, 16].  

Результаты различных исследований показывают, что бромокриптин приводит к уменьшению размеров пролактиномы   примерно в 50% случаев, тогда как каберголин – более чем   в 90%.  

Через 2 года лечения, при достижении нормопролактинемии и исчезновении микроаденомы по данным МРТ, дофаминомиметики можно отменить, оставляя пациента под тщательным контролем: определять ПРЛ каждые 3 мес в течение   1-го года и далее ежегодно и проводить МРТ при повышении   ПРЛ. Вероятность рецидива гиперпролактинемии составляет   26–69%, по данным различных исследователей, при этом   существует взаимосвязь исходного уровня ПРЛ с размером   опухоли [17, 18].  

 Женщинам с микропролактиномами можно отменить   терапию при наступлении менопаузы. Это связано с тем, что   микроаденомы не имеют тенденции к дальнейшему росту,   и клинические проявления, обусловленные в первую очередь   гипоэстрогенией, имеющей большое значение в репродуктивном возрасте, в постменопаузе уже не важны. При возникновении климактерического синдрома таким женщинам можно   назначить менопаузальную гормональную терапию.  

Для пациентов с симптоматической гиперпролактинемией,   не достигающих нормального уровня ПРЛ при применении   максимально переносимых доз дофаминомиметиков, показано хирургическое лечение в объеме транссфеноидальной   аденомэктомии. При недостаточной эффективности оперативного лечения, при наличии злокачественных пролактином   или агрессивном характере их роста вторым этапом показана   радиотерапия [3].  

Резистентность более характерна для макроаденом и чаще   встречается у мужчин [19]. Около 25% пациентов резистентны   к бромокриптину и только 10% – к каберголину. Пациенты,   резистентные к бромокриптину, должны быть переведены на   каберголин. С целью преодоления резистентности в редких случаях возможно увеличение дозы каберголина до 11 мг/нед [3].  

В период беременности в норме уровень ПРЛ возрастает   примерно в 10 раз. Также отмечается физиологическое увеличение размеров гипофиза, обусловленное стимуляцией   лактотрофов высоким уровнем эстрогенов. В связи с этим   пациенткам с пролактиномой отменяют дофаминомиметики   после установления факта беременности. Контроль уровня   ПРЛ во время беременности не проводят [20].

Микроаденомы   и интраселлярные макроаденомы во время беременности не   склонны к росту, тем не менее оценка полей зрения проводится   1 раз в триместр. Крупные макроаденомы могут увеличиваться   в размерах, поэтому таким женщинам также показана оценка   полей зрения 1 раз в триместр, при изменении полей зрения или   при упорных головных болях проводится нативное МРТ гипофиза.  

В единичных случаях пациенткам с макропролактиномой,   которые имели показания к оперативному лечению в связи   с компрессией хиазмы или при значительном распространении   опухолевой массы за пределы турецкого седла, но забеременели, необходимо продолжить терапию на протяжении всей   беременности [3].  

На сегодняшний день доступны результаты наблюдения   за детьми от матерей, принимавших каберголин и бромокриптин на протяжении всей беременности, до возраста 9 лет.   Отрицательного влияния на здоровье и развитие детей не   выявлено [21].  

Учитывая многообразие клинических проявлений гиперпролактинемии, приведем несколько клинических случаев,   наглядно иллюстрирующих сложности в диагностике и лечении   заболевания.  

Клинический случай 1  

Пациент М., 49 лет, поступил в стационар с жалобами на   избыточную массу тела, повышенную потливость, сухость во   рту, снижение либидо, учащенное мочеиспускание.  

Из анамнеза известно, что около 2 лет назад начал быстро   прибавлять в массе тела, тогда же впервые обратил внимание на   снижение либидо, сухость во рту. При обследовании выявлено   повышение гликемии до 12 ммоль/л, а также снижение уровня   общего тестостерона до 6,2 нмоль/л. Назначена терапия метформином по 2000 мг/сут, на фоне которой отмечено снижение   глюкозы крови до 7–8 ммоль/л в течение суток. Андрогенный   дефицит связали с ожирением и декомпенсацией диабета. Тогда   же выявлено повышение артериального давления до 160/90 мм   рт.ст. и назначили комбинированную гипотензивную терапию.  

В августе 2020 г. пациент вновь обратился к эндокринологу   с жалобами на прогрессивное увеличение массы тела на 30 кг   за год. При обследовании выявлено повышение гликированного гемоглобина до 7,3%, снижение общего тестостерона   до 1,87 нмоль/л, ЛГ – 0,25 МЕ/л, фолликулостимулирующего   гормона – 1,69 МЕ/л, ПРЛ – 2107 (56–278) мМЕ/л. Макропролактин составил 12% от общего.  

При осмотре обращает внимание морбидное ожирение,   масса тела 144 кг, индекс массы тела – 48 кг/м2, выраженная   гиперпигментация естественных складок кожи по типу «черного акантоза».  

При обследовании в биохимическом анализе крови   выявлена атерогенная дислипидемия (липопротеины низкой плотности – 4,58 ммоль/л, триглицериды – 2,5 ммоль/л),   незначительное повышение уровня печеночных трансаминаз.   Показатели функции щитовидной железы в норме, выявлена   значимая гиперинсулинемия (40 мкЕД/мл).  

Визуализацию гипоталамо-селлярной области выполнить   не удалось в связи с большой массой тела пациента.  

Анализируя данные анамнеза, можно думать, что гиперпролактинемия манифестировала не менее 2 лет назад, сопровождалась быстрым снижением уровня тестостерона, следствием   которого стала быстрая прибавка массы тела с развитием   метаболического синдрома. С целью патогенетического лечения   был назначен препарат Достинекс® в начальной дозе 0,5 мг/нед   на 2 приема с увеличением в течение 2 мес до 1,25 мг/нед   с достижением контроля уровня ПРЛ. Также с целью снижения   массы тела, достижения целевых показателей гликемического   контроля и снижения сердечно-сосудистого риска назначены   ингибиторы натрий-зависимого котранспортера глюкозы 2-го   типа и агонисты глюкагоноподобного пептида-1 в среднетерапевтических дозах, а также статины.  

Через 2 мес на фоне проводимого лечения отмечено снижение массы тела на 17 кг, ПРЛ – до 150 мМЕ/мл, инсулина – до   12 мкЕД/мл, липопротеинов низкой плотности – до 2,1 ммоль/л.   Уровень тестостерона повысился до 9 нмоль/л. Помимо этого,   пациент отметил существенное улучшение самочувствия, повышение физической активности. Рекомендовано продолжить   лечение, при снижении массы тела до 110 кг – выполнить   МРТ гипофиза.  

Клинический случай 2  

Второй клинический случай также, несомненно, интересен   для практического врача.   Пациентка М. впервые обратилась около 5 лет назад, в возрасте 39 лет, с жалобами на частые головные боли, нерегулярные менструации, постоянно пониженный фон настроения,   апатию, тревогу. По поводу нарушения менструального цикла   неоднократно обращалась к гинекологу, проводилась попытка  лечения препаратами прогестерона, эстроген-гестагенными   контрацептивами, которые приводили к ухудшению эмоционального состояния и вынужденной отмене лечения. За 1 нед   до обращения впервые проведена МРТ гипофиза, выявлена   микроаденома диаметром до 5 мм. Уровень ПРЛ составил   2100 мМЕ/мл, повышение за счет биоактивного (мономерного)   ПРЛ, ТТГ – 2,4 мМЕ/мл, ЛГ, фолликулостимулирующего гормона – нижняя граница референсного интервала. Из расспроса   также выяснилось, что пациентка замужем с 18 лет, никогда   не использовала контрацепцию и не имела беременностей.  

После обсуждения необходимости лечения был назначен   препарат Достинекс® в минимальной дозе 0,25 мг (½ таблетки)   в неделю. В ходе титрации была подобрана доза ¾ таблетки   в неделю. На фоне лечения отметила восстановление менструального цикла, уменьшение головных болей, значительное   улучшение психоэмоционального состояния, исчезновение   тревоги.  

Через полгода лечения наступила беременность, и препарат   был сразу же отменен. На сроке 8–9 нед диагностирована   неразвивающаяся беременность. Через 2 мес после выскабливания был определен уровень ПРЛ, который составил 2900 мМЕ/мл.   Возобновлен прием Достинекс® в дозе ¾ таблетки в неделю,   и уровень ПРЛ на протяжении последующих 2 лет оставался   несколько повышенным – 650–780 мМЕ/мл, беременность   больше не наступала, несмотря на регулярный менструальный   цикл. При МРТ гипофиза через 2 и 3 года от начала лечения   отмечено уменьшение опухоли примерно на 1 мм в год.  

Учитывая отсутствие беременности, в 2020 г. пациентка   согласилась увеличить дозу Достинекс® до 1 таблетки в неделю   и через полгода лечения при уровне ПРЛ 228 мМЕ/мл наступила беременность, при этом возраст женщины на тот момент   составлял 44 года. После установления факта беременности   препарат был отменен. До срока 35–36 нед беременность   протекала без осложнений, пациентка готовилась к плановому   оперативному родоразрешению.  

Клинический случай 3  

Последний клинический случай демонстрирует возможность контроля гиперпролактинемии у пациента, получающего   терапию нейролептиками.  

Пациентка Л., 18 лет, обратилась с жалобами на нарушение   ранее регулярного менструального цикла. Из анамнеза известно,   что менструации начались в 13 лет и всегда были регулярными,   нарушения начались полгода назад, через 3 мес после начала   лечения у невролога по поводу тиков. Выяснилось, что назначен нейролептик тиапридал в небольшой дозе 100 мг/сут. При   обследовании выявлено повышение ПРЛ крови до 1229 мМЕ/л, из   которых 908 мМЕ/л составлял биоактивный ПРЛ. Рекомендовано   обсудить с лечащим неврологом возможность отмены тиапридала   или замены его на препарат другой группы. Неврологом дана   схема постепенной отмены лечения, однако уже на этапе снижения дозы возобновились тики и препарат был возобновлен   в прежней дозе. Курс лечения продлен не менее чем на год.  

В такой ситуации с целью нормализации ПРЛ и восстановления менструального цикла назначен Достинекс® в начальной   дозе 0,5 мг/нед. При оценке уровня ПРЛ через 1,5 мес отмечена   его нормализация, цикл восстановился через 2 мес лечения.   На фоне сочетанной терапии тиапридалом и Достинексом®   тики не беспокоят.  

Заключение  

Таким образом, проявления гиперпролактинемии могут быть   разнообразными и сочетаться с симптомами сопутствующих   заболеваний. Для ряда пациентов нарушения со стороны   репродуктивной системы не являются актуальными на фоне   соматических проблем, поэтому могут быть пропущены при   расспросе. Пациенты могут обращаться к врачам различных   специальностей: урологам, гинекологам, эндокринологам,   кардиологам и даже к бариатрическим хирургам. Учитывая   многообразие клинических проявлений заболевания, касающихся самых разных аспектов здоровья, целесообразно   сделать анализ крови на ПРЛ более рутинным исследованием   при проведении диагностического поиска.

При своевременной   и правильной диагностике заболевания возможен индивидуальный подбор адекватного режима терапии для каждого пациента, позволяющий контролировать уровень ПРЛ и устранить   многообразные клинические проявления этого заболевания.   Во многих случаях требуется дополнительное лечение, тем не   менее без коррекции гиперпролактинемии достичь хорошего   клинического эффекта не удается.   Наиболее эффективной и безопасной терапией, согласно   многочисленному клиническому опыту и клиническим рекомендациям, является консервативный метод с использованием   оригинального каберголина Достинекс®, доказавшего высокую   эффективность и безопасность для пациентов. Также одним   из ключевых факторов достижения устойчивого результата   в лечении является соблюдение корректного режима приема и длительности курса терапии – не менее 2 лет.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Аметов Александр Сергеевич (Alexander S. Ametov) – заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, заведующий сетевой кафедрой ЮНЕСКО по теме
«Биоэтика сахарного диабета как глобальная проблема», Москва, Российская Федерация.
E-mail: endocrine.nmo@gmail.com. https://orcid.org/0000-0002-7936-7619.
Пашкова Евгения Юрьевна (Evgeniya Yu. Pashkova) – кандидат медицинских наук, доцент кафедры эндокринологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, заведующий отделением эндокринологии ГБУЗ ГКБ им. С.П. Боткина ДЗМ, Москва, Российская Федерация. E-mail: parlodel@mail.ru. https://orcid.org/0000-0003-1949-914X.

Литература

1. Freeman M.E. et al. Prolactin: structure, function and regulation of secretion // Physiol. Rev. 2000. Vol. 80. P. 1523–1631.    

2. Pałubska S. et al. Hyperprolactinaemia – a problem in patients from the     reproductive period to the menopause // Menopause Rev. 2017. Vol. 16, N 1.     P. 1–7.    

3. Melmed S. et al. Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia: an     Endocrine Society clinical practice guideline // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011.     Vol. 96, N 2. P. 273–288.    

4. Soto-Pedre E. et al. Morbidity and mortality in patients with hyperprolactinaemia: the PROLEARS study // Endocr. Connect. 2017. Vol. 6, N 8. P. 580–588.    

5. Bernard V. et al. New insights in prolactin: pathological implications // Nat. Rev. Endocrinol. 2015. Vol. 11. P. 265–275.    

6. Мельниченко Г.А. и др. Федеральные клинические рекомендации по     гиперпролактинемии: клиника, диагностика, дифференциальная диагностика     и методы лечения. Москва, 2015.    

7. Mancini T. et al. Hyperprolactinemia and prolactinomas // Endocrinol.     Metab. Clin. North Am. 2008. Vol. 37. P. 67–69.    

8. Vilar L. et al. Diagnosis and management of hyperprolactinemia: results of a Brazilian multicenter study with 1234 patients // J. Endocrinol. Invest.     2008. Vol. 31. P. 436–444.    

9. Bonert V.S., Melmed S. Acromegaly with moderate hyperprolactinemia     caused by an intrasellar macroadenoma // Nat. Clin. Pract. Endocrinol. Metab.     2006. Vol. 2. P. 408–412.  

10. Государственный реестр лекарственных средств. Инструкция по     применению лекарственного препарата для медицинского использования     «Достинекс».    

11. Tollin S.R. Use of the dopamine agonists bromocriptine and cabergoline in the management of risperidone-induced hyperprolactinemia     in patients with psychotic disorders // J. Endocrinol. Invest. 2000. Vol. 23.     P. 765–770.    

12. Горобец Л.Н. Синдром нейролептической гиперпролактинемии: клиника, диагностика, профилактика и коррекция: пособие для врачей. Москва :   Практическая медицина, 2014.

13. Verhelst J. et al. Cabergoline in the treatment of hyperprolactinemia: a     study in 455 patients // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999. Vol. 84. P. 2518–2522.    

14. De Rosa M. et al. The treatment with cabergoline for 24 month normalizes the quality of seminal fluid in hyperprolactinaemic males // Clin. Endocrinol.     (Oxf.). 2006. Vol. 64. P. 307–313.

15. Ono M. Prospective study of high-dose cabergoline treatment of prolactinomas in 150 patients // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008. Vol. 93. P. 4721–4727.    

16. Di Sarno A. et al. Resistance to cabergoline as compared with bromocriptine in hyperprolactinemia: prevalence, clinical definition, and therapeutic     strategy // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001. Vol. 86. P. 5256–5261.    

17. Biswas M. et al. Long-term remission following withdrawal of dopamine     agonist therapy in subjects with microprolactinomas // Clin. Endocrinol. (Oxf.).     2005. Vol. 63. P. 26–31.    

18. Kharlip J. et al. Recurrence of hyperprolactinemia after withdrawal     of long-term cabergoline therapy // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009. Vol. 94.     P. 2428–2436.    

19. Delgrange E. et al. Characterization of resistance to the prolactinlowering effects of cabergoline in macroprolactinomas: a study in 122 patients // Eur. J. Endocrinol. 2009. Vol. 160. P. 747–752.    

20. Christin-Maître S. et al. Prolactinoma and estrogens: pregnancy, contraception and hormonal replacement therapy // Ann. Endocrinol. (Paris). 2007.     Vol. 68. P. 106–112.    

21. Colao A. et al. Pregnancy outcomes following cabergoline treatment:     extended results from a 12-year observational study // Clin. Endocrinol. (Oxf.).     2008. Vol. 68. P. 66–71.    

22. Dabbous A. et al. Hyperprolactinaemia in male infertility: clinical case     scenarios // Arab J. Urol. 2018. Vol. 16. P. 44-52.