Авторы: Покрамович Ю.Г., Древаль А.В.
ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского», Москва
Представлены данные анализа регистра больных акромегалией Московской области, что позволяет отслеживать течение заболевания, определять тактику и стратегию лечения, а также оценивать эффективность проводимой терапии в динамике.
Акромегалия является редким нейроэндокринным заболеванием, вызванным хронической гиперпродукцией соматотропного гормона (СТГ), чаще всего аденомой гипофиза, у лиц с законченным физиологическим ростом. Распространенность ее составляет 50–70 случаев, а заболеваемость – 3–4 случая на 1 млн населения в год [1]. Лечение пациентов с акромегалией является сложным и дорогостоящим и требует индивидуального подхода.
В районах Московской области (МО) врачами амбулаторного звена акромегалия диагностируется не в полном объеме. Поздно установленный диагноз, отсутствие своевременного лечения приводят к увеличению риска развития поздних осложнений акромегалии, таких как акромегалоидная кардиомиопатия, апноэ сна, различные виды метаболических нарушений и новообразований, в т. ч. и злокачественных. Все это приводит к преждевременной смерти и ранней инвалидизации больных с данной патологией. Для осуществления регулярного наблюдения за больными с целью оптимизации лечения в 2005 г. был создан регистр больных акромегалией МО. Первый анализ данных регистра больных акромегалией МО был проведен в 2007 г.
Целью нашего исследования было провести сравнительный анализ данных регистра больных акромегалией 2007 и 2017 гг.
Материал и методы
Представлен анализ данных 304 больных (из них 237 женщин, 67 мужчин), включенных в Московский областной регистр по состоянию на декабрь 2017 г. Больных с впервые выявленной акромегалией – 32, получающих аналоги соматостатина (АСС) – 202, после хирургического лечения аденомы гипофиза – 70. Медиана возраста составила 52,6 года [43,3–60,2]. Период от момента заболевания до установки диагноза составил 9,6 года [7,3–16,1].
Медиана базального СТГ (нг/мл) у больных с впервые выявленной акромегалией составила 13,68 [4,16–23,4], у больных, получающих терапию АСС, – 1,48 [0,56–2,56], у больных после хирургического лечения аденомы гипофиза – 1,92 [0,31–3,23].
Процент превышения нормы инсулиноподобного фактора роста 1 (ИРФ-1) у больных с впервые выявленной акромегалией составил 236,6 [176,1–328,8], у больных, получающих терапию АСС, – 22,0 [0,22–80,1], у больных после хирургического лечения аденомы гипофиза – 33,3 [-50,2–177,5].
Инструментальное и лабораторное обследование больных проведено в ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского».
Жалобы оценивались по степени их выраженности, оцениваемой больным субъективно по трехбалльной шкале: 1 – незначительные, 2 – умеренные, 3 – выраженные.
Статистическая обработка данных проводилась с помощью программ Microsoft Excel, Statistica (версия 7,0). Сравнение связанных групп по количественным признакам осуществлялось с использованием критериев Вилкоксона, качественные признаки сравнивались с использованием χ2. Статистически значимыми считали различия при p<0,05.
Результаты и обсуждение
В настоящее время регистр больных акромегалией в МО представлен в электронном виде и является частью федерального регистра.
На конец декабря 2017 г. в регистре состояло 304 больных акромегалией. Ранее анализ регистра больных акромегалией в МО проводился в 2007 г., на тот момент в регистре состояло 70 больных (23% от нынешнего количества) [2].
Численность населения МО, по данным Росстата на 2005–2007 гг., составляла 6,75 млн человек, на 2010—2014 гг. – 7,095 млн, на 2017 г. – 7,423 млн. Предполагаемая распространенность акромегалии в МО (из расчета 60 случаев на 1 млн населения) представлена в таблице 1. Динамика выявления акромегалии по годам представлена на рисунке 1.
Клинические проявления акромегалии
При анализе клинических проявлений акромегалии в 2007 и 2017 гг. достоверных различий получено не было (p>0,05) (рис. 2 и 3). Обращает на себя внимание существенно большая частота практически всех симптомов у женщин по сравнению с мужчинами (рис. 4).
На момент осмотра характерное для акромегалии изменение внешности (укрупнение черт лица, конечностей и т. п.) наблюдалось у всех больных (рис. 4).
Несмотря на то, что характерное изменение внешности является ярким и достаточно ранним клиническим проявлением акромегалии, оно редко бывает поводом для обращения к врачу, т. к. этот признак акромегалии больные обычно рассматривают как проявление возрастных изменений. Ведущей причиной для обращения к врачу являются другие, более поздние симптомы болезни, чаще всего связанные с теми или иными болевыми синдромами. В результате акромегалия редко диагностируется на ранних сроках заболевания [2, 3].
Поражения органов и систем, выявляемые инструментальными методами исследования
Обычный перечень методов инструментального исследования, который применяется при обследовании больных с акромегалией, представлен в таблице 2, в ней же указана частота выявления той или иной патологии у больных в 2007 г. Статистически значимых различий при анализе регистра 2007 и 2017 гг. получено не было (p>0,05).
Сердечно-сосудистая система
Как известно, смертность при акромегалии увеличивается в основном из-за сердечно-сосудистых и респираторных заболеваний. Наиболее частым изменением, выявляемым при Эхо-КГ, является бивентрикулярная гипертрофия миокарда, которая развивается независимо от наличия или отсутствия гипертонии и метаболических осложнений. Часто встречается у данных пациентов диастолическая дисфункция (коррелирует с длительностью болезни); заболевания клапанного аппарата сердца, аритмии также могут возникать у пациентов с акромегалией.
Измерение артериального давления проводилось у всех больных, у 64,7% была выявлена артериальная гипертензия различной степени: 1-я степень – 53,5%, 2-я – 32,2%, 3-я – 14,3%.
Эхокардиографическое исследование сердца проведено у 104 больных акромегалией. У 62% была выявлена гипертрофия миокарда левого желудочка, у 61,1% – диастолическая дисфункция. Эти изменения типичны для акромегалии [4–7], как известно, соматотропная кардиомиопатия является ведущей причиной смертности больных [1, 7, 8], и уровень смертности от нее в 10 раз превышает популяционный [8].
Болезни щитовидной железы
На момент исследования в 2007 г. УЗИ щитовидной железы проведено у 62 больных. Смешанный эутиреоидный зоб выявлен у 23 (37,1%), диффузный – у 11 (17,7%), узловой – у 10 (16,1%) больных. По данным цитологического исследования узловых образований щитовидной железы, полученного в результате биопсии, подтвержден коллоидный зоб.
В 2017 г. было обследовано 150 человек, достоверных различий по встречаемости многоузлового/узлового и диффузного зоба по сравнению с 2007 г. получено не было. При цитологическом исследовании пункционного материала узлов щитовидной железы в 9,5% случаев был выявлен папиллярный рак (рис. 5).
Заболевания желудочно-кишечного тракта
Анализ данных фиброколоноскопии (ФКС) проводился нами в 2007 и 2017 гг. В 2007 г. она была проведена 50 больным с акромегалией [2]. По данным гистологического исследования гиперпластические полипы толстого кишечника выявлены у 26,0%; из них единичные – у 76,9%, множественные – у 23,1%. Размеры полипов – от 0,3 до 2 см в диаметре с локализацией в различных отделах толстого кишечника: в слепой кишке – 1, в восходящем отделе толстого кишечника – 1, в поперечном отделе – 2, в нисходящем – 1, в сигмовидной кишке – 6, в ректосигмоидальном переходе – 1, на баугиниевой заслонке – 1, в прямой кишке – 4. В 1 случае выявлен псевдополип селезеночного угла, в 5 – тубуло-ворсинчатая аденома. В 2017 г. ФКС была проведена 156 больным (36 мужчинам и 120 женщинам). Полипы кишечника выявлены у 53% больных. При гистологическом исследовании в 55% случаев – гиперпластические, в 28% – аденоматозные, в 15% – гиперпластические + аденоматозные, в 2% – аденокарцинома. Локализация полипов: в 9,6% случаев – прямая кишка, в 16,8% – сигмовидная, в 9,6% – нисходящий отдел, в 14,6% – поперечный отдел, в 14,5% – восходящий отдел толстого кишечника, в 34,9% – множественные (в разных отделах толстого кишечника).
Анализ размеров опухоли гипофиза
В 2007 г. МРТ головного мозга была выполнена 59 больным: микроаденома гипофиза выявлена у 18,64% больных, мезоаденома – у 8,47%, макроаденома – у 64,40%, причем интраселлярное расположение макроаденомы было лишь у 5,26%, что свидетельствует о поздней диагностике данной патологии; «пустое турецкое седло» – у 1,69%; неизмененный гипофиз (после эндоскопической хирургии микроаденомы и лучевой терапии на область гипофиза) – у 6,8% больных.
В 2017 г. мы проанализировали результаты МРТ головного мозга 180 больных, включенных в регистр. Микроаденома выявлена у 22,8% больных, макроаденома – у 55,8%, «пустое турецкое седло» – у 2,8%, состояние после оперативного вмешательства на гипофизе / лучевой терапии – у 18,6%.
Битемпоральная гемианопсия выявлена у 2 (2,8%) больных с «гигантской» (более 4 см в диаметре) аденомой гипофиза, имеющей экстраселлярное распространение со сдавлением хиазмы.
Следует отметить, что до включения больных акромегалией в Московский областной регистр практически все они находились без постоянного наблюдения эндокринолога. С момента начала работы регистра больные регулярно проходят обследование на базе ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского», что позволяет осуществлять контроль за осложнениями и проводить коррекцию терапии при необходимости.
Первой линией терапии акромегалии является нейрохирургическое удаление опухоли гипофиза, при невозможности его проведения применяется медикаментозное лечение, при помощи которого возможно не только поддержание клинико-биохимической ремиссии, но и уменьшение размеров опухолевой ткани благодаря антипролиферативному эффекту препаратов данной группы [9]. Основными медикаментозными препаратами, применяющимися для лечения акромегалии, являются аналоги соматостатина, например, Октреотид-депо (АО «Фарм-Синтез», Россия). Он представляет собой лекарственную форму длительного действия (в дозе 10, 20, 30 мг), предназначенную для внутримышечного введения с интервалом 1 раз в 28 дней, что обеспечивает поддержание стабильных терапевтических концентраций октреотида в сыворотке крови. Фармакокинетика данного препарата после внутримышечного введения определяется характером выделения свободного октреотида из полимерного матрикса. Подвергаясь биодеградации в тканях, микросферы медленно высвобождают содержащийся в них активный компонент, тем самым длительно поддерживая необходимую концентрацию препарата в крови. В течение первого часа происходит высвобождение октреотида с поверхности микросфер, дающее пиковое поступление свободного октреотида в системный кровоток. Затем в течение суток выделение препарата снижается, однако в крови в последующие 7 сут его уровень постепенно нарастает. После достижения терапевтической концентрации содержание октреотида в крови выходит на плато и держится на относительно стабильном уровне в течение 3–4 нед.
В ходе лечения Октреотидом-депо у больных, состоящих в регистре МО, уровень базального СТГ снизился с 7,0 до 2,5 нг/мл (p<0,05), а медиана превышения верхней границы нормы ИРФ-1 – с 265,6% до 115,2% (p<0,05) [9], что подтверждает высокую эффективность препаратов данной группы и позволяет поддерживать клинико-биохимическую ремиссию у больных с данной патологией.
Заключение
Ведение регистра больных акромегалией позволяет отслеживать течение заболевания, определять тактику и стратегию лечения, а также оценивать эффективность проводимой терапии в динамике. По данным регистра больных акромегалией МО, доля выявленных больных от предполагаемого на 2007 г. составляла 17,2%. Дальнейшее систематическое использование регистра больных акромегалией привело к тому, что в регистр было включено до 67% от всех больных, которые потенциально могут быть обнаружены в МО. Таким образом, за 10 лет работы регистра его объем увеличился втрое. Вместе с тем и объема в 17% оказалось достаточно, чтобы получить статистически надежные клинические показатели. Статистически значимых различий между 2007 г. и 2017 г. в отношении осложнений акромегалии получено не было (p>0,05).