М. В. Алташина, Е. А. Трошина, Н. В. Молашенко, С. А. Бутрова, А. В. Воронцов, И.И. Ситкин

Отделение терапии с группой ожирения ФГУ Эндокринологический научный центр Минздравсоцразвития России, Москва

Эндогенный гиперкортицизм— тяжелое эндокринное заболевание, сопровождающееся появлением клинических симптомов, обусловленных длительным воздействием кортикостероидов на организм. В России заболевание, обусловленное повышенной выработкой адренокортикотропного гормона гипофизом, называют болезнью Иценко—Кушинга.
Без своевременного и адекватного лечения половина больных погибают в течение 5 лет от начала заболевания. Установление правильного диагноза до развития тяжелых осложнений существенно улучшает прогноз и качество жизни пациентов. Считают, что эндогенный гиперкортицизм должен сопровождаться появлением патогномоничных симптомов, которые помогают в диагностике заболеваний, однако у некоторых пациентов эндогенный гиперкортицизм проявляется в основном неспецифичными симптомами, на основании которых предположить правильный диагноз довольно сложно. Мы представляем клиническое описание пациента с болезнью Иценко—Кушинга, заболевание у которого не сопровождалось характерными симптомами гиперкортицизма.

Ключевые слова: болезнь Иценко—Кушинга, гиперкортицизм, малый подавляющий тест с дексаметазоном

Эндогенный гиперкортицизм— тяжелое эндокринное заболевание, сопровождающееся появлением клинических симптомов, обусловленных длительным воздействием кортикостероидов на организм. Синдром эндогенного гиперкортицизма впервые был описан в 1912 г. американским врачом Гарвеем Кушингом, а в 1924 г., независимо от него,  одесским неврологом Н. М. Иценко [1].

Основными формами эндогенного гиперкортицизма являются: зависимый (80%) и независимый(15—20%) от адренокортикотропного гормона— АКТГ— гиперкортицизм [2]. Наиболее частой причиной АКТГ-зависимого гиперкортицизма является кортикотропинома гипофиза (болезнь Иценко—Кушинга, гиперкортицизм центрального генеза), реже— эктопическая продукция АКТГ опухолью или, крайне редко, эктопическая продукция кортикотропин-рилизинг-гормона. Среди больных с АКТГ-независимым гиперкортицизмом в подавляющем большинстве случаев причиной заболевания служит новообразование в коре надпочечника (кортикостерома или, реже, адренокортикальный рак).

Распространенность АКТГ-зависимого гиперкортицизма составляет 4—5 случаев на 1 млн человек. Чаще это заболевание поражает женщин в возрасте 25—45  лет. Соотношение заболеваемости женщин и мужчин составляет от 3:1 до 8:1 [2].
Следует заметить, что многие симптомы гиперкортицизма, такие как повышение артериального давления (АД), увеличение массы тела, слабость, неспецифичны и встречаются при многих заболеваниях, однако у большинства больных присутствует ряд характерных проявлений, которые облегчают установление диагноза (табл. 1) [1, 2].

В ряде случаев, однако, патогномоничные симптомы отсутствуют, в связи с чем заподозрить гиперкортицизм достаточно сложно, особенно врачу-неэндокринологу. Приводим клиническое наблюдение.

Больной М., 53 года, обратился в КДО ФГУ ЭНЦ с жалобами на повышение АД (максимально 180/100 мм рт. ст.), головную боль, отеки ног, лица, одышку, слабость и боль в мышцах, поясничном отделе позвоночника, в области бедер, потливость, повышенный аппетит, постепенное увеличение массы тела за последние 5 лет (в 2005 г. масса тела пациента составляла 50 кг при росте 164 см, индекс массы тела равнялся 18,6 кг/м, в 2010 г. эти показатели 75 кг и 27,8 кг/м).

Из анамнеза известно, что пациент считает себя больным с 2008 г., когда стало повышаться АД, средние цифры в течение дня составляли 150—160/90—100 мм рт. ст. Проводилась антигипертензивная терапия со слабопо-ложительным эффектом. В феврале 2010 г. впервые появились боль в мышцах и голеностопных суставах, слабость в проксимальных отделах мышц, потливость, повысился аппетит. С июня отметил появление отеков ног (стопы, голени), которые появлялись в положении сидя и изменялись в течение дня (нарастали—убывали). Периодически отмечал появление отеков на лице. Кроме того, с 2005 г. пациент отметил увеличение массы тела на 25 кг без изменения образа жизни и питания. В феврале 2010 г. пациент обратился в КДО ФГУ ЭНЦ, где были проведены стандартные исследования для выявления причин увеличения массы тела, включающие исследова-ние содержания тиреотропного гормона(ТТГ) в крови с целью исключения гипотиреоза и малый подавляющий тест с дексаметазоном (наиболее эффективный диагностический метод, позволяющий исключить эндогенный гиперкортицизм). При гормональном исследовании крови у пациента: ТТГ 0,8 (0,25—3,5) мМЕ/л, свободный тироксин 14,4 (9—20) пмоль/л, свободный трийодтиронин 4,2 (2,5—5,5) пмоль/л; малый подавляющий тест с дексаметазоном отрицательный, содержание кортизола в крови 640 нмоль/л, что свидетельствовало о наличии у больного эндогенного гиперкортицизма.

Для дальнейшего обследования в сентябре 2010 г. пациент был госпитализирован в ФГУ ЭНЦ.

При осмотре: конституциональный тип гиперстенический, рост 164 см, масса тела 75 кг, индекс массы тела 27,8 кг/м. Кожные покровы гиперемированы, умеренно гиперпигментированы  (летом пациент был на море, нельзя исключить загар), нормальной влажности, тонус сохранен. Стрий нет. Подкожная жировая клетчатка развита избыточно, распределена по абдоминальному типу. Отмечается отложение жира в области щек, VII шейного позвонка (нерезко выраженный «горбик»), в надключичных областях. Видимые слизистые оболочки розовые, влажные, чистые. Имеются отеки ног, стопы, голени мягкие при пальпации. Костно-суставной аппарат без видимых изменений. Пальпация ребер, остистых отростков позвонков безболезненна.

Результаты обследования представлены в табл. 2.

На основании результатов обследования (повышение уровня кортизола в крови, отсутствие подавления кортизола в ходе малого подавляющего теста с дексаметазоном, повышение содержания кортизола в суточной моче) диагноз эндогенного гиперкортицизма был подтвержден. При исследовании содержания АКТГ в крови было выявлено, что ритм секреции АКТГ сохранен, но уровень гормона повышен как в утренние, так и в ночные часы. С целью дифференциальной диагностики болезни Иценко—Кушинга и АКТГ-эктопированного синдрома проведен большой подавляющий тест с дексаметазоном. Концентрация кортизола в крови пациента исходно составила 793,8 нмоль/л, после приема 8 мг дексаметазона— 471,4 нмоль/л, то есть снижение концентрации кортизола в крови составило менее 40% при норме 50% и более.

При магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга выявлена аденома гипофиза размером 6 × 11 × 7 мм (рис. 1, см. вклейку).

По данным МРТ головного мозга и большого подавляющего теста с дексаметазоном была заподозрена болезнь Иценко—Кушинга, однако, поскольку результат теста был сомнительным (снижение концентрации кортизола в крови составило менее 40%), для подтверждения центрального генеза гиперкортицизма требовалось проведение дополнительных исследований.

В связи с этим у пациента был произведен селективный забор крови из нижних каменистых синусов (НКС)  твердой мозговой оболочки— исследование, позволяющее решить вопрос о центральной или эктопической ло-кализации источника АКТГ (чувствительность метода 76%) [3]. Для этого определяют концентрации АКТГ из НКС, из нижней полой вены и рассчитывают их соотношение. Стандартная методика проведения селективного забора крови из НКС включает двусторонний транссфеноидальный доступ, селективную катетеризацию внутренних яремных вен с обеих сторон из соответствующего венозного доступа с последующей установкой катетеров в проекциях НКС. Катетеры позиционируют под контролем рентгеновского излучения, выполняют контрастирование. После установки катетеров в НКС производят забор крови на 0-й и 5-й минутах, после чего внутривенно вводят десмопрессин (1 мкг/кг) с последующим забором крови на 3, 5 и 10-й минутах после стимуляции. Далее в пробах крови рассчитывают градиент АКТГ между центром и периферией, а также определяют концентрацию пролактина, что является маркером успешной катетеризации НКС. Согласно результатам многочисленных исследований, градиент АКТГ между центром и периферией, до стимуляции равный 2 и более, надежно свидетельствует о болезни Иценко—Кушинга.  После стимуляции десмопрессином градиент АКТГ между центром и периферией, составляющий 3 и более, еще точнее подтверждает центральный гиперкортицизм. У большинства пациентов с синдромом АКТГ-эктопии градиент АКТГ между центром и периферией выявить не удается или этот градиент меньше 2 как исходно, так и после стимуляции (рис. 2, см. вклейку; табл. 3)

Наибольший градиент АКТГ между центром и периферией до стимуляции десмопрессином был равен 8 (между содержанием АКТГ в пробах крови из правого  каменистого синуса и нижней полой вены), после стимуляции— 16, что позволило подтвердить у пациента центральный генез гиперкортицизма.

По результатам комплексного обследования был установлен следующий клинический диагноз.

Основное заболевание: эндогенный гиперкортицизм (болезнь Иценко—Кушинга); эндоселлярная макроаденома гипофиза.

Осложнения основного заболевания: системный остеопороз; артериальная гипертензия III степени, риск 4; стероидная кардиопатия; НК II функционального класса; впервые выявленный стероидный сахарный диабет, субкомпенсация.

Сопутствующие заболевания: энцефалопатия смешанного генеза (дисциркуляторная, дисметаболическая), гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь II стадии; поверхностный антральный гастрит; дискинезия желчевыводящих путей; хронический холецистопанкреатит; жировой гепатоз.

В октябре 2010 г. в ФГУ ЭНЦ было произведено эндоскопическое эндоназальное транссфеноидальное удаление мультифокальной эндоселлярной макроаденомы гипофиза. При гистологическом исследовании удаленной опухоли обнаружены фрагменты базофильной аденомы и частица нейрогипофиза.

В послеоперационном периоде в связи с развитием вторичной надпочечниковой недостаточности больному была назначена заместительная гормональная терапия: кортизона ацетат (50 мг утром, 25 мг в обед) и преднизолон (5 мг на ночь), впоследствии проведена коррекция терапии: преднизолон (5 мг утром, 2,5 мг днем в 16 ч).

В связи с развитием центрального несахарного диабета развились полиурия до 7 л в сутки (в норме выделение мочи составляет до 40 мл на 1 кг массы тела, у пациента выделение мочи составляло 93 мл на 1 кг массы тела), низкая осмоляльность мочи— 0,262 (норма 0,6—1,2) осм/кг, никтурия, сухость во рту, полидипсия (потребление жидкости более 5,5 л в сутки), к проводимой терапии был добавлен минирин (0,2 мг/сут), на фоне приема которого указанные выше симптомы исчезли.

В послеоперационном периоде сохранялся повышенный уровень глюкозы в крови: несмотря на соблюдение строгой диеты с исключением содержания легкоусвояемых углеводов, в течение суток фиксировалась гликемия в диапазоне 10—12 ммоль/л. После уменьшения суточной дозы глюкокортикоидов в связи с сохраняющейся гипергликемией в постпрандиальном периоде (до 9 ммоль/л) был назначен глюренорм по 15 мг/сут, на этом фоне колебания гликемии в течение суток составили 4—6 ммоль/л, в том числе и через 2 ч после еды (табл. 4).

В связи с сохранением у больного эпизодов подъема АД до 160/90 мм рт. ст. на фоне комбинированной терапии (амлодипин в суточной дозе 10 мг, лозап 50 мг в день) проведена коррекция антигипертензивной терапии: назначен изоптин СР в суточной дозе 120 мг и однократно лозап 50 мг, после чего АД снизилось до 130/80 мм рт. ст.

Через 2 нед после операции у пациента появились резкая боль в левой глазнице и левой половине черепа, гнойные выделения из носовых ходов. При рентгенографии придаточных пазух носа выявлено затемнение в гайморовой пазухе слева. В общем анализе крови наблюдалось повышение СОЭ до 25 мм/ч. После курса антибиотикотерапии (флемоксина солютаб по 500 мг 3 раза в сутки в течение 5 дней) в состоянии пациента отмечалась значительная положительная динамика: купировался болевой синдром, выделения из носовых ходов приобрели слизистый характер, в общем анализе крови отмечалось снижение СОЭ до 20 мм/ч.

На момент выписки состояние пациента было удовлетворительным на фоне приема препаратов (табл. 5).

Распространено мнение, что, несмотря на большое количество неспецифичных симптомов, эндогенный гиперкортицизм тем не менее должен сопровождаться развитием определенных патогномоничных проявлений, которые составляют неотъемлемую часть клинической картины и помогают в установлении правильного диагноза. Основными жалобами пациента, однако, были повышение АД и боль в суставах— симптомы, которые являются весьма распространенными и могут быть проявлением большого количества самых разнообразных заболеваний. При этом такие характерные симптомы, как стрии, матронизм, трофические изменения и гипер-пигментация кожи, гнойничковые, грибковые поражения кожи, атрофия мышц— проявления, считающиеся неотъемлемыми в клинической картине эндогенного гиперкортицизма, отсутствовали. В результате ошибочной диагностики может быть назначено неадекватное и неэффективное лечение, что имело место и у описанного пациента, которого длительное время безуспешно лечили от артериальной гипертензии, поскольку жалоба на повышение АД являлась основной, в то время как увеличение массы тела за короткий срок с характерным перераспределением подкожной жировой клетчатки не рассматривалось в качестве проявления заболевания.  В связи с этим предпринимались попытки лечения не заболевания в целом, а отдельного симптома. И лишь тщательное обследование в условиях специализированного стационара с применением лабораторных и инструментальных исследований, направленных на поиск эндокринных причин увеличения массы тела и артериальной гипертензии, позволило вовремя заподозрить наличие у пациента эндогенного гиперкортицизма и провести радикальное лечение заболевания до развития необратимых осложнений.

В ФГУ ЭНЦ на амбулаторном уровне применяется стандартный алгоритм обследования пациентов с избыточной массой тела и ожирением, направленный на поиск причин и осложнений заболевания, включающий тщательный сбор анамнеза, измерение АД; определение уровня ТТГ, кортизола в ходе ночного подавляющего те-ста с 1 мг дексаметазона; электрокардиографическое исследование; общий анализ крови, мочи; биохимический анализ крови (липидный спектр: общий холестерин, холестерин липопротеинов высокой и низкой плотности, триглицериды, соотношение общего холестерина и холестерина липопротеинов высокой плотности; глюкоза крови натощак; при необходимости— проведение глюкозотолерантного теста с 75 г глюкозы); ультразвуковое исследование органов брюшной полости [5].

Ключевым моментом в обследовании пациента явилось скрининговое проведение ночного подавляющего теста с дексаметазоном, который позволил заподозрить у него синдром эндогенного гиперкортицизма. Чувстви-тельность и специфичность этого теста в диагностике эндогенного гиперкортицизма составляют 95 и 80% соответственно при снижении содержания кортизола в крови менее 50 нмоль/л [2, 3], тест прост в выполнении, отсутствует необходимость предварительной подготовки, стоимость относительно низкая.

Несмотря на то что эндогенный гиперкортицизм довольно редко встречается в популяции (5—6 случаев на 1 млн человек) [2] по сравнению с артериальной гипертензией или артрозом, каждый специалист должен помнить о существовании этого заболевания и в ситуациях, которые являются подозрительными на данную патологию, направлять пациента к эндокринологу.

Сведения об авторах:
Алташина Марина Викторовна— клин. ординатор; e-mail: alt-mar@mail.ru
Трошина Екатерина Анатольевна— д-р мед. наук, проф., зав. отд. терапии с группой ожирения
Молашенко Наталья Валерьевна— канд. мед. наук, ст. науч. сотр
Бутрова Светлана Александровна— канд. мед. наук, вед. науч. сотр
Воронцов Александр Валерьевич— д-р мед. наук, проф., зав. отд-нием магнитно-резонансной томографии
Ситкин Иван Иванович— канд. мед. наук, ст. науч. сотр.

ЛИТЕРАТУРА
1. Дедов И. И., Мельниченко Г. А. (ред.). Эндокринология: Нац.руководство. М.: Гэотар-Медиа; 2009. 95—97, 117—120, 646—651, 690—702.
2. Дедов И. И., Мельниченко Г. А., Фадеев В. В. (ред.) Эндокри-нология. М.: Гэотар-Медиа; 2009. 186—196.
3. Впервые выявленные объемные образования надпочечников. Диагностика и дифференциальная диагностика/ Трошина Е. А., Молашенко Н. В., Юкина М. Ю. и др. М.; 2009. 29—30, 32—33, 34, 38—39.
4. Дедов И. И., Мельниченко Г. А., Бутрова С. А. (ред.). Диагно-стика и лечение ожирения у взрослых. М.; 2009. 2—4.
5. Дедов И. И., Белая Ж. Е., Ситкин И. И. и др. Значение селективного забора крови из нижних каменистых синусов в дифференциальной диагностике АКТГ-зависимого гиперкортицизма. Пробл. эндокринол. 2009; 55 (): 35—40.

Источник: Клиническая медицина №5, 2012г.