Проф. А.В. ДРЕВАЛЬ, к.м.н. И.В. ТРИГОЛОСОВА*, А.В. ВИНОГРАДОВА

ГБУ Здравоохранения Московской Области «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им.М.Ф. Владимирского», Москва

Обследовали 110 больных акромегалиeй: 62 больных впервые выявленной акромегалией (de novo), 25 на терапии аналогами соматостатина (АСС) и 23 после транссфеноидальной аденомэктомии (ТСА). Распространенность нарушений угле-
водного обмена (НУО) в группах de novo, АСС и ТСА составила 53,3, 88,0 и 43,4% соответственно. Уровень инсулина плазмы натощак (ИПН) и индекс инсулинорезистентности НОМА-IR не отличались в группах АСС и ТСА и были более, чем в 1,5 раза ниже, чем в группе de novo (р<0,05). Площадь под инсулинемической кривой в течение 30 мин перораль ного глюкозотолерантного теста (ПГТТ) (AUСинс.30) в группе АСС была в 5,3 раза ниже, чем в группе ТСА, и в 6,7 раза ниже, чем в группе de novo (p<0,05). Среди 23 больных de novo контролируемой фазы акромегалии через 6 мес в группах АСС и ТСА достигли 46 и 50% больных соответственно. В группе АСС обнаружено увеличение уровня глюкозы плазмы натощак (ГПН), НbА1с (р=0,05), в группе ТСА — снижение ГПН (p<0,05). В группах АСС и ТСА обнаружена тенденция к снижению НОМА-IR (р=0,06), снижение ИПН и AUCинс. (p<0,05). Степень снижения AUСинс.30 на терапии АСС
превышала степень снижения AUCинс.30—120 (в 11 и 2,3 раза соответственно; р<0,05), а после ТСА изменения были сопоставимы (2,4 и 3,2 раза соответственно; p>0,05). Несмотря на сопоставимое снижение инсулинорезистентности на фоне терапии АСС и после ТСА, снижение первой фазы секреции инсулина на фоне терапии АСС ведет к развитию НУО

Известно, что нарушения углеводного обмена (НУО) часто осложняют течение акромегалии, и их распространенность при активном скрининге до- стигает 78,4% [25,8 и 52,6% — сахарный диабет (СД) и ранние нарушения углеводного обмена (РНУО)] [1, 2], что значительно превышает распространен- ность НУО в популяции [3]. Можно выделить два класса факторов риска развития СД при акромегалии: общепопуляционные (возраст, женский пол, наличие артериальной гипертензии, отягощенный анамнез по СД 2-го типа (СД2) и др.) [2, 4—6] и специфические для акромегалии (длительность и активность заболевания, проводимое лечение и т.п.) [2, 7, 8]. Основной метод лечения акромегалии — хирургический, который, по данным современных исследований [9, 10], является не только наиболее эффективным, но и оказывает положительное влия- ние на состояние углеводного обмена. При невоз- можности хирургического лечения или его неэф- фективности назначается медикаментозная терапия аналогами соматостатина (АСС) пролонгированно- го действия. Действие АСС на углеводный обмен при акромегалии неоднозначно: с одной стороны, они уменьшают диабетогенное действие соматотропного гормона (СТГ), снижая его секрецию, с другой — подавляют секрецию инсулина, что само по себе может вести к нарушению углеводного об- мена (НУО) [7, 11].

Цель исследования — оценка механизмов раз- вития НУО при акромегалии в зависимости от ле- чения.

Материал и методы

В исследовании приняли участие 110 больных (31 (28,2%) мужчина и 79 (71,8%) женщин) акромегалией, наблюдающихся в отделении терапевтиче- ской эндокринологии МОНИКИ. Медиана возрас- та обследуемых составила 54,5 (46,8—60,3) года, ин- декс массы тела (ИМТ) — 29,5 (26,0—34,2) кг/м2 , длительность акромегалии — 9,0 (5,5—15) лет. У 76 (69,1%) больных была выявлена макроаденома гипофиза, у 31 (28,2%) — микроаденома гипофиза и у 3 (2,7%) аденома не визуализировалась. В исследование не включались больные с ранее выявленным СД, боль- ные после комбинированной терапии акромегалии (хирургическое лечение + терапия аналогами соматостатина), больные после проведения лучевой терапии и имеющие на момент обследования надпочечниковую недоста- точность. Длительность акромегалии определялась с момента появления первых жалоб на изменение внешности. Сравнительная характеристика боль- ных акромегалией в зависимости от получаемого ле- чения представлена в табл. 1.

Динамика показателей углеводного обмена че- рез 3 и 6 мес наблюдения представлена у 23 больных с впервые выявленной акромегалией, которым было проведено хирургическое лечение (10 человек: 7 женщин, 3 мужчин) или терапия АСС (Октреотид- лонг ФС, ЗАО «Ф-Синтез», Россия) (13 человек: 12 женщин, 1 мужчина).

Все участники до начала исследования подпи- сывали форму информированного согласия, ут- вержденную Независимым комитетом по этике МОНИКИ.

Всем больным на первом визите проводился пер- оральный глюкозотолерантный тест с 75 г глюкозы (ПГТТ), в ходе которого определялись уровень соматотропного гормона (СТГ), инсулина и глюкозы в пробах крови, которые заби- рались каждые 30 мин в течение 2 ч. Уровень Инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1) опре- делялся натощак.

Активность акромегалии оценивали на основа- нии критериев Международного консенсуса 2009 г. [12]. Диагноз акромегалии подтверждался при пре- вышении уровня ИРФ-1 половозрастной нормы, а также отсутствием падения уровня соматотропного гормона (СТГ) в ходе ПГТТ ниже 2,7 мЕд/л.

Таблица 1. Исходная характеристика больных в зависимости от проводимой терапии заболевания

Если больной акромегалией получал лечение АСС, то критерием активности заболевания явля- лось превышение уровня ИРФ-1 половозрастной нормы, а также превышение уровня соматотропного гормона (СТГ) в случайно выбранное время дня 6,8 мЕд/л.

Акромегалия считалась контролируемой (фаза ремиссии) при уровне СТГ <6,8 мЕд/л и уровне Инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1)соответствующем референсным значениям с учетом пола и возраста; и неконтролируемой (ак- тивной) — при превышении уровня хотя бы одного из этих показателей.

Диагнозы РНУО (нарушение толерантности к глюкозе, нарушение гликемии натощак или нару- шение гликемии натощак + нарушение толерантно- сти к глюкозе) и СД устанавливались в соответствии с рекомендациями ВОЗ [13].

Состояние углеводного обмена оценивали по уровням глюкозы плазмы натощак (ГПН), инсули- на плазмы натощак (ИПН), гликированного гемо- глобина (HbA1c), площадей под кривыми инсулина и глюкозы в ходе ПГТТ и индексов инсулинорези- стентности (HOMA-IR) и инсулиночувствительно- сти (Matsuda).

Индекс НОМА-IR (homeostasis model assessment — insulin resistance), отражающий печеночную инсули- норезистентность (ИР), рассчитывался по формуле D. Matthews и соавт. [14]:

НОМА-IR = (ИПН × ГПН)/22,5

где: ИПН — инсулин плазмы натощак (мкЕд/мл),

ГПН — глюкоза плазмы натощак (ммоль/л).

Индекс Matsuda, отражающий периферическую инсулиночувствительность (ИЧ), рассчитывали по формуле [15]:

М= 10000/√ИПН×ГПН×mИП×mГП

где: ИПН — инсулин плазмы натощак (мкЕд/мл);

ГПН — глюкоза плазмы натощак (мг/дл),

mИПН и mГПН — средние показатели инсулина и глюкозы в ходе ПГТТ.

При расчете индексов HOMA-IR используются показатели ГПН и ИПН. Так как ГПН в основном зависит от продукции глюкозы печенью, а ИРИ на- тощак является основным регулятором выброса глюкозы печенью, индекс HOMA-IR в большей сте- пени отражает ИР клеток печени. Индекс Matsuda отражает общую чувствительность к инсулину во время ПГТТ, т.е. печеночной, мышечной и жировой тканей, так как при его расчете используются пока- затели гликемии и инсулина как натощак, так и по- сле нагрузки глюкозой [14]. Следовательно, по из- менению этого показателя можно судить о чувстви- тельности к инсулину не только печеночной, но и двух других инсулинзависимых тканей в постпран- диальном периоде.

В ходе ПГТТ расчет площади под инсулинеми- ческой/гликемической кривой, превышающей то- щаковое значение инсулина/глюкозы крови, произ- водился по формуле трапеций.

Уровень Инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1) определялся иммунорадиоме- трическим методом (ИРМА) по типу «сэндвич» с помощью тест-системы производства фирмы «Immunotech A Beckman Coulter Company» и методом твердофазного хемилюминесцентного иммуноме- трического метода на анализаторе Immulite 2000. Ре- зультаты анализировали с учетом возраста и пола обследуемых пациентов. Таблицы референсных ве- личин нормы для Инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1) с учетом возраста и пола для обоих методов совпадали. Так как нормальные значения ИРФ-1 зависят от возраста и пола больно- го, то абсолютные значения Инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1)практически не- сопоставимы у разных групп больных. В связи с этим использовались два относительных показате- ля, позволяющие сравнить Инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1) в группах обсле- дования: 1) процент превышения уровня ИРФ-1 верхней границы нормы для соответствующего пола и возраста и 2) так называемый z-score, который представляет собой относительный показатель от- клонения результата исследования ИРФ-1 от меди- аны, тесно связанный с дисперсией ИРФ-1 в рефе- ренсной группе здоровых лиц. Если значение ИРФ- 1 у больного выходило за 2σ (т.е. значение 2 z-score) для референсной группы, то оно считалось повы- шенным. Этот подход обычно используется в лите- ратуре, посвященной акромегалии [2].

Определение уровня инсулина и соматотропного гормона (СТГ) осуществляли при помощи ИРМА на тест-системах Immunotech A Beckman Coulter Company. Глюкоза плазмы исследовалась на биохимическом анализаторе Olimpus 980. Уровень НbА1с определялся на анализаторе D-10 фирмы «BIO-RAD».

Статистическая обработка полученных резуль- татов осуществлялась при помощи программ SPSS версия 22.0 для Windows с использованием стан- дартных методов вариационной статистики. Резуль- таты представлены в виде медианы и интерквар- тильного интервала (25, 75 квартили), а также целых значений (n) и процента (%). ИРФ-1 представлен в виде процента превышения Инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1) верхней грани- цы нормы и z-score. Достоверность различий между сравниваемыми группами устанавливали с помо- щью непараметрического критерия Манна—Уитни (в случае сравнения двух выборок) и Крускала— Уоллеса (в случае сравнения более двух выборок). Для оценки различия показателей до и после лече- ния применяли непараметрический критерий Уил- коксона. Наличие взаимосвязи между показателями определялась при помощи критерия Спирмана. Критический уровень значимости (р) при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05. Тенденция определялась при уровне р<0,08.

Результаты

Среди 110 больных акромегалией хирургическое лечение получили 23 человека, АСС — 25 и впервые заболевание было диагностировано у 62. В группах хирургического и медикаментозного лечения уровни Инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1) и базального уровня соматотропного гормона (СТГ) были сопоста- вимы и ниже, чем в группе больных с впервые вы- явленной акромегалией (р<0,01) (см. табл. 1).

Распространенность нарушений углеводного обмена (НУО) отличалась у больных, получивших различное лечение. Среди больных, получающих терапию АСС, распространенность НУО (88,0%) за- метно превышает распространенность среди боль- ных с впервые выявленной акромегалией (53,3%) и у больных, перенесших хирургическое лечение (43,4%).

Индекс периферической чувствительности к инсулину (Matsuda) у больных, получающих тера- пию АСС и перенесших ТСА, были сопоставимы и более чем в 1,5 раза превышали значение у больных с впервые выявленной акромегалией (р<0,05). Ин- декс печеночной инсулинорезистентности (НОМА-IR) также не различался у больных, получающих АСС и перенесших ТСА, и был более чем в 1,5 раза ниже, чем в группе больных с впервые выявленной акро- мегалией (р<0,05).

Уровень инсулина натощак у больных, получа- ющих терапию АСС и перенесших ТСА, были сопо- ставимы и в 2 и 1,5 раза ниже, чем у больных с впер- вые выявленной акромегалией (р<0,05). Инсулине- мия в ходе ПГТТ у больных, получающих терапию АСС и перенесших ТСА, также не различалась и была в 1,9 и 1,5 раза ниже, чем у больных с впервые выявленной акромегалией (р<0,05). Секреция инсулина в течение первых 30 мин ПГТТ на фоне терапии АСС была в 5,3 раза ниже, чем у больных, перенесших ТСА, и в 6,7 раза ниже, чем у больных с впервые выявленной акромегалией (p<0,05).

Секреция инсулина в период 30—120 мин ПГТТ на фоне терапии АСС также была несколько ниже, чем у больных, перенесших ТСА, однако до- стоверных различий не обнаружено (см. табл. 1).

У 23 из 62 больных с впервые выявленной акромегалией была исследована динамика показателей углеводного обмена и активности акромегалии (табл. 2). Медиана возраста составила 53,0 (40,0— 60,0) года, ИМТ 29,1 (26,6—33,7) кг/м2 , длитель- ность акромегалии 7,0 (5,0—11,0) года. У 30% была выявлена микроаденома гипофиза, у 70% — макроаденома гипофиза. Изучали динамику показателей углеводного обмена в зависимости от того, назначено ли этим больным лечение АСС (14 больных) или проведена ТСА (9) (см. табл. 2). Группы были сопоставимы по возрасту, ИМТ, длительности акромегалии.

Как на фоне терапии АСС, так и после хирурги- ческого лечения отмечалось снижение Инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1)и соматотропного гормона (СТГ) через 3 и 6 мес терапии (р<0,05).

На фоне терапии АСС контролируемая фаза акромегалии была достиг- нута у 30% больных через 3 мес и у 46% больных через 6 мес, а после ТСА — у 50% уже через 3 мес

На фоне терапии АСС было отмечено увеличе- ние уровня ГПН и НbА1с (р=0,05), в то время как по- сле ТСА отмечалось снижение уровня ГПН (p<0,05) и тенденция к снижению уровня НbА1с (р<0,08).

При оценке динамики показателей ИР была вы- явлена тенденция к снижению уровня инсулиноре- зистентности печени (НОМА-IR) как на фоне тера- пии АСС, так и после ТСА (р=0,06) и увеличение периферической чувствительности к инсулину (Ин- декс Matsuda), которое не было значимо в связи с небольшим объемом выборки. На терапии АСС и после хирургического лечения обнаружено сниже- ние уровня ИПН и общей площади под кривой се- креции инсулина (p<0,05). Необходимо отметить, что степень снижения инсулина в течение первых 30 мин ПГТТ через 3 мес терапии АСС значительно превышала степень снижения инсулина в течение 30—120 мин ПГТТ (в 11 и в 2,3 раза соответственно; р<0,05), тогда как через 3 мес после хирургического лечения степень снижения инсулина в течение пер- вых 30 мин ПГТТ была сопоставима со степенью его снижения в течение 30—120 мин ПГТТ (в 2,4 и в 3,2 раза соответственно; p>0,05). Более того, между процентом снижения НОМА-IR и процентом сни- жения площади под инсулинемической кривой че- рез 3 и 6 мес после ТСА был выявлен высокий уро- вень положительной корреляционной зависимости (r=0,9; p<0,05) (см. табл. 2).

Обсуждение

Частота развития СД и РНУО при акромегалии, по данным международных исследований, достига- ет 16—78% [1, 2], что значительно превышает рас- пространенность СД2 в популяции [3]. В данной работе представлены результаты обследования 110 больных акромегалией, среди которых у 64% были выявлены НУО. Распространенность НУО отлича- лась у больных, получивших различное лечение. Среди больных, получающих терапию АСС, распро- страненность НУО (88,0%) заметно превышает их распространенность среди больных с впервые выяв- ленной акромегалией (53,3%) и у больных, перенес- ших хирургическое лечение (43,4%). Исследование механизмов развития НУО при акромегалии в зави- симости от терапии показало, что как после хирур- гического, так и на фоне медикаментозного лечения акромегалии происходит снижение инсулиноре- зистности печени (HOMA-IR) и инсулинзависимых тканей в целом (Matsuda). Данные результаты согла- суются с результатами других исследований и свиде- тельствуют о снижении инсулинорезистентности печени и периферических инсулинзависимых тка- ней на фоне хирургического и медикаментозного лечения акромегалии [7, 10, 11].

Для лучшего понимания изменений секреции инсулина и глюкозы у больных акромегалией в зависимости от терапии рассмотрим формы инсули- немических и гликемических кривых, представлен- ных на рисунке. Наивысший уровень инсулинемии в ходе теста наблюдается у больных с впервые выяв- ленной акромегалией, и она заметно ниже у боль- ных после ТСА, причем форма этих двух графиков практически совпадает.

Таблица 2. Динамика показателей активности акромегалии и углеводного обмена у больных с впервые выявленной акромегалией в зависимости от лечения акромегалии

Сопоставим секрецию инсулина в ходе теста и поведение гликемии у больных с впервые выявлен- ной акромегалией и после ТСА. Несмотря на то что секреция инсулина была наивысшей у больных с впервые выявленной акромегалией, гликемическая кривая оказалась выше у этих больных по сравне- нию с больными после ТСА. Так как формы инсу- линемических кривых в этих двух группах совпада- ют, то можно сделать предположение, что регуля- ции секреции инсулина в обоих случаях в принципе тоже совпадает, а гиперсекреция инсулина, отража- ет лишь некоторый количественный феномен — в частности, гиперфункцию β-клеток на фоне повы- шенной секреции СТГ/ИРФ.

В частности, гиперинсулинемия при акромегалии развивается, с одной стороны, за счет прямого стимулирующего действия соматотропного гормона (СТГ) на физиологиче- скую секрецию инсулина [16], а с другой — за счет инсулинорезистентности тканей, вызванной гипер- секрецией СТГ (что в конечном счете тоже стимули- рует секрецию инсулина). После ТСА гиперсекре- ция соматотропного гормона (СТГ) устраняется и соответственно исчезают механизмы гормональной стимуляции секреции инсулина, что и приводит к снижению секреции ин- сулина в ходе теста, но без изменения характера ин- сулинемической кривой. Снижение инсулинорези- стентности после ТСА получило отражение в высо- кой корреляционной зависимости между процен- том снижения НОМА-IR и процентом снижения площади под инсулинемической кривой через 3 и 6 мес после ТСА (r=0,9; p<0,05 в обоих случаях).

Таким образом, у впервые выявленных больных гиперсекреция соматотропного гормона (СТГ) привела к гиперинсулинемии, которой, тем не менее, оказалось недостаточно для преодоления гормональной инсулинорезистентно сти, что нашло свое отражение в более высокой гли- кемической кривой, чем у больных после ТСА. С другой стороны, ТСА устраняет гиперсекрецию СТГ, что приводит к восстановлению чувствитель- ности к инсулину, и для улучшения показателей углеводного обмена необходимо существенно мень- ше инсулина, чем в случае впервые выявленной акромегалии. В итоге при более низких показателях инсулинемии после ТСА получены и более низкие показатели гликемической кривой по сравнению с лицами с впервые выявленной акромегалией.

Заметно отличается по форме график у больных на терапии АСС по сравнению с другими графиками (см. рисунок): в первые 30 мин секреция инсулина подавлена, что объясняется специфическим дей- ствием АСС на первые 30 мин секреции инсулина [17, 18]; после этого секреция инсулина резко воз- растает. Этот феномен отражает и степень уменьше- ния площади под инсулинемической кривой в тече- ние первых 30 мин ПГТТ и через 3 мес терапии АСС (она значительно превышает степень снижения ин- сулина в течение 30—120 мин ПГТТ: в 11,0 и в 2,3 раза соответственно; р<0,05). Следует отметить, что через 3 мес после ТСА степень снижения площади под инсулинемической кривой в течение первых 30 мин ПГТТ сопоставима со степенью снижения площади в течение 30—120 мин ПГТТ (в 2,4 и в 3,2 раза соответственно; p>0,05), что еще раз указывает на то, что характер инсулинемической кривой как до ТСА, так и после нее в целом совпадает.

Итак, поведение кривой инсулинемии на фоне АСС совпадает с тем, что наблюдается при СД2, при котором тоже отсрочена гиперсекреция инсулина в ходе теста, и это объясняется характерным эффек- том подавления при СД2 первой фазы секреции ин- сулина. Самая высокая гликемическая кривая в ходе теста наблюдается на фоне лечения АСС причем характерная именно для СД2 — отсроченная высокая гипергликемия [19].

Инсулинемия и гликемия в ходе ПГТТ у больных акромегалией в зависимости от терапии (впервые выявленные больные, на терапии АСС, после ТСА).

На фоне терапии АСС снижалась инсулиноре- зистентность (HOMA-IR), чем можно было бы объ- яснить и снижение инсулинемии. Однако корреля- ционной зависимости между процентом снижения НОМА-IR и процентом снижения площади под ин- сулинемической кривой выявлено не было, что кос- венно указывает на то, что чувствительность к инсу- лину не имеет прямого отношения к снижению се- креции инсулина.

В таком случае снижение секре- ции инсулина объясняется только прямым подавля- ющим действием АСС. Таким образом, самый высокий процент боль- ных СД среди больных акромегалией, получающих лечение АСС, возможно, связан с тем, что АСС включают патофизиологические механизмы разви- тия СД, близкие к тем, что приводят к развитию СД2 в популяции.

С учетом сказанного не кажется удивительным то, что среди 23 больных с впервые выявленной акромегалией показатели углеводного обмена (ГПН и HbA1c) достоверно (p<0,05) ухудшались в течение 3—6 мес наблюдения, если больным назначались АСС, и заметно (p<0,08) улучшались после ТСА. В результате количество больных с нормогликемией после хирургического лечения увеличивается, а на фоне терапии АСС уменьшается (см. табл. 2).

Наши результаты согласуются с данными других исследований, в которых показано, что на фоне те- рапии АСС может происходить ухудшение, а после хирургического лечения акромегалии — улучшение показателей углеводного обмена [10].

Наибольшие изменения параметров углеводного обмена (увеличение индекса Matsuda, снижение ин- декса НОМА-IR, снижение секреции инсулина) от- мечены через 3 мес терапии АСС, а в дальнейшем остаются на прежнем уровне или изменяются незна- чительно. Данные результаты свидетельствуют о не- обходимости контроля состояния углеводного обме- на у больных акромегалией, прежде всего через 3 мес как после проведенного хирургического лечения, так и после назначения терапии АСС. Если эти параме- тры оказываются нормальными, то маловероятно их изменение в дальнейшем. В ранее опубликованных работах было показано, что на фоне лечения АСС са- мое существенное снижение уровней СТГ/ИРФ-1 наблюдается именно через 3 мес от начала терапии (на 50%) и малозаметно до конца года [20].

Выводы

1. Среди больных, получающих терапию аналогами соматостатина (АСС), частота впервые выяв- ленных нарушений углеводного обмена (88%) за- метно превышает распространенность среди боль- ных с впервые выявленной акромегалией (59%) и у больных после транссфеноидальной аденомэкто- мии (ТСА) (37%). Следовательно, диабетогенное действие АСС достигает 30%.

2. Несмотря на сопоставимое снижение рези- стентности к инсулину у больных на фоне терапии АСС и после ТСА, процент больных с СД в группе терапии АСС выше, чем в группе ТСА, что связано с прямым подавляющим секрецию инсулина дей- ствием АСС, особенно в первую фазу секреции ин- сулина, которое превышает положительное их влия- ние на гиперсекрецию СТГ.

3. На фоне терапии АСС контролируемая фаза акромегалии была достигнута у 30% больных через 3 мес и еще у 16% больных через 6 мес терапии. В группе хирургического лечения контролируемая фаза была достигнута у максимального процента больных уже через 3 мес (50%), что связано с ради- кальным характером лечения.

4. Наибольшие изменения параметров углевод- ного обмена (увеличение индекса Matsuda, сниже- ние индекса НОМА-IR, снижение секреции инсу- лина) отмечены через 3 мес терапии АСС, а в даль- нейшем эти параметры остаются на прежнем уровне или изменяют ся незначительно, что обусловлено наибольшим снижением гиперсекреции СТГ/ИРФ-1 за этот период.

Участие авторов:

Дизайн работы — Древаль А.В., Триголосова И.В.
Сбор, обработка и анализ данных — Виноградова А.В., Триголосова И.В.
Написание текста — Триголосова И.В., Виноградова А.В.
Редактирование текста — Древаль А.В.