Селективный скрининг пациентов с ассоциированными соматическими заболеваниями как метод раннего выявления акромегалии

ОБОСНОВАНИЕ

Акромегалия — тяжелое нейроэндокринное заболевание, неуклонно приводящее к снижению качества и продолжительности жизни пациентов, что является следствием совокупных негативных воздействий избыточной концентрации гормона роста (ГР) на организм человека. При отсутствии адекватного лечения летальность больных акромегалией в 2–4 раза превышает средний показатель в популяции. К независимым предикторам преждевременной смерти относят онкологические заболевания, кардиоваскулярные нарушения, артериальную гипертензию, сахарный диабет, большую продолжительность активной стадии.

С учетом множественности клинико-патоморфологических вариантов течения акромегалии следует отметить, что внешние соматические проявления заболевания, как правило, являются не только отсроченными, но и не всегда ярко выраженными. По мнению J.W. Hong и соавт., только 35% пациентов имеют характерные изменения лицевого скелета, увеличение размеров мягких тканей, кистей, стоп. Чаще врачам приходится сталкиваться с мягкой формой акромегалии (микромегалией), которая наблюдается при дифференцированных соматотропиномах, состоящих из густо гранулированных клеток. Опухоль отличается медленным интраселлярным ростом без признаков инвазии и наклонности к рецидивированию. Данная форма отличается поздним дебютом, умеренной гормональной и пролиферативной активностью и незначительными орофациальными и акральными изменениями. В ретроспективном исследовании L.B. Butz и соавт. выявили, что у 47% больных акромегалией отмечался близкий к нормальному уровень ГР при достоверном повышении концентрации инсулиноподобного ростового фактора-1 (ИРФ-1) и наличии соматотропиномы. Скрытый характер течения болезни и запоздалая диагностика способствуют развитию у больных полиорганных, обменных и психосоматических нарушений, проявляющихся многообразием клинической симптоматики, затрудняющим своевременную диагностику. Недостаток клинических знаний об акромегалии и отсутствие системы квалифицированного диагностического поиска влияют на существенное увеличение срока от первых проявлений заболевания до его выявления (timelag). Согласно эпидемиологическим данным, у 54% больных timelag составляет более 10 лет, а у 37% больных — более 15 лет, что значительно ухудшает прогноз заболевания, который обратно коррелирует с паспортным возрастом пациентов, длительностью активной стадии заболевания и уровнем ГР..

Помимо скелетных изменений и масс-эффекта, наиболее распространены такие клинические проявления акромегалии, как артериальная гипертензия; кардиомиопатия, проявляющаяся концентрической гипертрофией миокарда с развитием диастолической дисфункции, клапанной недостаточности и кардиальной несостоятельности; респираторная недостаточность, обусловленная обструктивной формой апноэ во сне, эмфиземой легких и пневмосклерозом; узловой (смешанный) зоб; полипоз и дивертикулез кишечника. Ведущая проблема при акромегалии — нарушение углеводного обмена, распространенность которого в старшей возрастной группе достигает 50–60%. Превалирование сахарного диабета, узлового зоба, артериальной гипертензии, кардиомиопатии коррелирует с длительностью активной стадии акромегалии . По данным F. Golkowski и соавт., уже через 3 года после дебюта акромегалии выявляется одно из вышеперечисленных осложнений.

Кроме того, пациенты с акромегалией имеют в 3,4 раза больший риск развития злокачественных новообразований по сравнению с общей популяцией. Доказана высокая заболеваемость колоректальным раком, раком молочной и щитовидной желез. Нередко у больных наблюдаются первично-множественные опухоли различных тканей. При этом отмечено, что наибольшее число экстрагипофизарных неоплазий при акромегалии наблюдается на фоне симптоматического сахарного диабета, основные патогенетические звенья которого (гиперинсулинемия и инсулинорезистентность) повышают показатели онкологической смертности.

Таким образом, кумулятивное патологическое воздействие автономной гиперпродукции ГР на организм приводит к развитию множественных морфофункциональных изменений, способствующих ранней инвалидизации и преждевременной смерти больных акромегалией. Из этого следует, что ранняя диагностика и адекватное лечение заболевания, тщательный мониторинг возможных осложнений играют важнейшую роль в оптимальном ведении таких пациентов и повышении их выживаемости.

Согласно сведениям международных регистров, распространенность акромегалии по обращаемости колеблется в разных странах от 28 до 137 случаев на 1 млн населения и зависит от возраста дебюта, экологических условий проживания, информированности врачей общей практики и качества диспансерного обследования. В Российском регистре в 2020 г. числятся 4114 больных акромегалией, что соответствует средней распространенности 35,6 случая на 1 млн населения (табл. 1).

В среднем дебют заболевания приходится на IV–V декады жизни, когда, с одной стороны, в клетках накапливается патогенный пул спонтанных и наведенных мутаций, а с другой — в организме начинают преобладать инволюционные изменения, приводящие к развитию полиорганных дистрофических и неопластических процессов. Дополнительный вклад в этиопатогенез акромегалии привносят плохие экологические условия проживания. Так, по результатам исследования S. Cannavо и соавт., распространенность акромегалии в экологически чистых и промышленно загрязненных районах Италии составила 26 и 210 пациентов на 1 млн населения соответственно, что подтверждает мутагенное участие неблагоприятных факторов внешней среды [34][35].

Показатели заболеваемости и распространенности акромегалии существенно повышаются с возрастом. По данным T. Burton и соавт., в США заболеваемость акромегалией в среднем составляет 11 новых случаев в год на 1 млн населения. При этом в возрастной группе до 17 лет этот показатель составил 3–8 случаев на 1 млн, тогда как у лиц старше 65 лет заболеваемость увеличилась до 9–18 случаев на 1 млн населения. Аналогичная тенденция сохраняется при оценке распространенности данной патологии: при среднем показателе, равном 78 случаев на 1 млн населения, в группах лиц до 17 лет и старше 65 лет распространенность акромегалии составила 29–37 и 148–182 случаев на 1 млн населения соответственно [36].

Вместе с тем хотелось бы отметить: регистрация пациентов по обращаемости не соответствует реальной эпидемиологической ситуации в регионе, что обусловлено, на наш взгляд, несколькими причинами. Во-первых, в связи с отсутствием эффективного диспансерного контроля лишь малая часть пациентов обращаются в лечебные учреждения. Во-вторых, информированность врачей других специальностей относительно клинических симптомов акромегалии не всегда находится на должном уровне. И в-третьих, не везде используются высокочувствительные методы диагностики заболевания. Значительный прогресс в выявлении данной патологии связан с внедрением в клиническую практику методов определения ИРФ-1, повышенное содержание которого в крови является приоритетным при постановке диагноза [37].

В работе T.J. Reid и соавт. отмечается, что за последние 25 лет оперативность выявления акромегалии не претерпела существенных изменений. У большинства пациентов диагноз ставится на поздней стадии заболевания с заведомо ограниченным терапевтическим маневром и негативным прогнозом [38]. Запоздалая диагностика изначально ухудшает состояние здоровья пациентов, поскольку к моменту своего выявления болезнь, как правило, уже прошла в своем патологическом развитии «точку невозврата», резко ограничивая возможности ее курации. В связи с этим при выявлении заболевания врачам приходится бороться не только с его первопричиной, но и с множественными системными и обменными осложнениями, число которых неотвратимо повышается по мере увеличения латентного периода течения. Нельзя не затронуть и фармакоэкономические аспекты, поскольку стоимость лечения осложнений намного превышает затраты на курацию основного заболевания [39].

Все вышесказанное свидетельствует о том, что качество и продолжительность жизни больных акромегалией в немалой степени зависят от своевременной постановки диагноза. Возникла парадоксальная ситуация, когда современные методы лечения, обеспечивающие пациентам полноценную и плодотворную жизнь, не могут быть в полной мере использованы из-за низкой эффективности диагностических служб. Для многих нераспознанных больных вопрос о времени получения доступа к адекватному лечению стал жизненно важным. Существующая актуальная проблема своевременной диагностики акромегалии инициировала разработку программ активного массового или селективного популяционного скрининга, характерные особенности которых и первые результаты представлены ниже.

Массовый скрининг для выявления больных акромегалией включает следующие программы:

• внедрение опросных листов для пациентов амбулаторно-поликлинических и стационарных учреждений [40];
• использование компьютерных программ, 3D-цефалометрии для определения краниофациальных диспропорций в развитии мягких тканей и лицевого скелета [41–44];
• определение особенностей голосового звучания [45];
• тотальное определение уровня ИРФ-1 в случайной когорте (DETECT study) [46].

Селективный скрининг направлен на выявление акромегалии среди больных с характерными сочетанными заболеваниями:

• сахарным диабетом и нарушением толерантности к глюкозе [47];
• •артериальной гипертензией [48];
• •сахарным диабетом 2-го типа [49];
• •карпальным туннельным синдромом (ACROCARP) [50].

Касаясь предварительных результатов проводимых исследований, можно отметить, что любые формы активного пополнения национальных регистров заслуживают уважения, поскольку способствуют выявлению дополнительного числа новых пациентов и совершенствованию методов диагностического поиска. По данным P.W. Rosario и соавт., даже простое внедрение в амбулаторную практику симптомных опросников позволило улучшить диагностику и повысить показатель распространенности акромегалии до 290 случаев на 1 млн населения [40].

Благодаря разработанным компьютерным программам по анализу геометрического расположения знаковых точек на фотографических изображениях лица удалось существенно повысить процент выявляемых пациентов по сравнению с экспертным заключением, особенно при мягкой форме акромегалии. По данным R.E. Miller и соавт., диагностическая точность математической обработки фотографий составляет 86%, тогда как врачебной диагностики — только 26%. Аналогичные исследования показали, что диагностическая точность компьютерных моделей составляет 72% по сравнению с экспертной диагностикой (63%) и заключениями врачей общей практики (42%) [41–44]. Это же касается и изучения возможностей диагностики заболевания путем оценки акустических характеристик голоса у больных акромегалией, отличающегося более хриплым и низким звучанием [45]. Проведенный ранее поиск больных акромегалией среди пациентов с артериальной гипертензией или карпальным туннельным синдромом не принес желаемых результатов в силу низкой специфичности признаков.

Успешными оказались проекты по выявлению акромегалии среди больных с нарушением углеводного обмена. В исследовании P.W. Rosario и соавт. среди 2270 больных сахарным диабетом 2-го типа в возрасте от 20 до 70 лет было выявлено 3 больных акромегалией, что позволило повысить показатель распространенности заболевания до 480 случаев на 1 млн населения. В работе K. Suda и соавт. при обследовании 317 больных старшей возрастной группы (60,7±14,2 года) с сахарным диабетом 2-го типа и нарушением толерантности к глюкозе было выявлено 2 случая акромегалии. Показательно, что по мере увеличения возраста обследуемой когорты повышается и процент выявляемости акромегалии, составляя 0,13 и 0,63% соответственно. Эти данные подтверждают, что акромегалия более часто встречается среди больных старшей возрастной группы с нарушением углеводного обмена [48][49].

Широко известны итоги массового скрининга (DETECT study), проведенного H.J. Schneider и соавт. в 2008 г. Тотальное определение уровня ИРФ-1 у 6773 амбулаторных пациентов (возрастная категория 18+) позволило выявить 7 больных акромегалией, что повысило показатель распространенности заболевания до 1034 случаев на 1 млн населения [46]. К недостатку данного проекта можно отнести отсутствие направляющего вектора и, вследствие этого, большие финансовые затраты, ограничивающие возможность его широкого внедрения. Процент выявляемости — 0,1.

Представленные результаты пилотных эпидемиологических проектов свидетельствуют о том, что фактическая распространенность акромегалии в 15–20 раз выше официально регистрируемой, и, следовательно, существует большой процент недиагностированных пациентов, не получающих специализированную медицинскую помощь. В связи с этим ранняя диагностика акромегалии остается актуальной проблемой здравоохранения, решение которой позволит существенно повысить эффективность медицинского пособия.

С этой целью впервые в России в 2013–2015 гг. было проведено неинтервенционное поперечное исследование ACROSCREEN, в котором диагностический поиск больных проводился среди пациентов с сочетанными заболеваниями, наиболее часто встречающимися при акромегалии (сахарный диабет, узловой (смешанный) зоб, артериальная гипертензия, гипертрофия миокарда, синдром апноэ во сне, полипы и дивертикулы желудочно-кишечного тракта, миома матки, полипы эндометрия, поликистоз яичников, гиперплазия предстательной железы, остеоартропатия, деформации позвоночника, карпальный туннельный синдром, онкологические заболевания в анамнезе).

ЦЕЛЬ

Цель исследования — клиническая апробация диагностической процедуры для выявления случаев акромегалии у пациентов с сочетанными соматическими заболеваниями.

МЕТОДЫ

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ

Данное исследование являлось наблюдательным. В рамках настоящего исследования не проводилось никаких вмешательств в рутинную клиническую практику.

КРИТЕРИИ СООТВЕТСТВИЯ

Для включения в исследование рассматривались пациенты в возрасте старше 18 лет, имевшие соматические заболевания, ассоциированные с акромегалией. Критерий исключения — пациенты с ранее подтвержденным диагнозом «акромегалия».

УСЛОВИЯ ПРОВЕДЕНИЯ

Поиск участников исследования проводили среди 1249 пациентов, пришедших на прием и наблюдавшихся в связи с различными заболеваниями в ГБУЗ «Эндокринологический диспансер» Департамента здравоохранения города Москвы и клиниках ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет). Пациентам, по итогам анкетирования набравшим 18 и более баллов и вошедшим в группу риска, было предложено дальнейшее участие в исследовании.

ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Продолжительность периода включения в исследование — с декабря 2013 г. по сентябрь 2015 г.

ОПИСАНИЕ МЕДИЦИНСКОГО ВМЕШАТЕЛЬСТВА

Исследование проходило в 2 этапа. На 1-м этапе проводили анкетирование пациентов, пришедших на прием в лечебное учреждение и наблюдавшихся в нем в связи с различными заболеваниями (табл. 2). Далее отобранные для исследования пациенты прошли стационарное обследование, которое включало дополнительные лабораторно-инструментальные методы и экспертную оценку полученных результатов с заполнением анкеты врача (табл. 3). На 2-м этапе проводили более специфическое обследование: двукратное определение уровня ИРФ-1, проведение орального глюкозотолерантного теста с определением величины надира ГР, проведение МРТ головного мозга с контрастным усилением. На основании анкетных данных, экспертной оценки клинического статуса, результатов лабораторного и инструментального обследований пациентам ставили диагноз «акромегалия».