Урсодеоксихолевая кислота в профилактике ЖКБ при лечении акромегалии

Ю.Е. Потешкин, В.С. Пронин, Е.Ю. Котляревская,  Е.В. Пронин, М.Е. Морозова

ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздравсоцразвития РФ,  Москва

Статья посвящена профилактике развития желчнокаменной болезни (ЖКБ) у больных акромегалией, длительно получающих пролонгированные препараты синтетических  аналогов  соматостатина  (АС)  в  качестве  первичной  или  вторичной терапии. Приводятся данные об эффективности подключения к лечению урсодеоксихолиевой кислоты для предупреждения нежелательного побочного действия АС, препятствующего их дальнейшему использованию.

Акромегалия является тяжелым инвалидизирующим заболеванием, приводящим (при отсутствии адекватного лечения) к преждевременной смерти. Согласно эпидемиологическим данным, несмотря на постоянное совершенствование методов лечения, смертность больных акромегалией в 2-4 раза превышает популяционные значения. Анализ причин смерти показал, что приблизительно 30-60% пациентов умирают в результате кардиоваскулярных нарушений, 10-25%  – от легочных осложнений и 9-30%-   от   вторичных   онкологических   заболеваний.   Негативный   жизненный прогноз больных акромегалией сочетается с низким качеством жизни, обусловленным  развитием  сочетанной  органной  и  системной  патологии, приводящей к ранней инвалидизации и социальной дезадаптации пациентов. Нередко этому способствует неадекватная предшествующая терапия, способствующая развитию гипофизарной недостаточности, зрительных и неврологических нарушений.

Отмечено, что при содержании ГР в крови более или менее 2,5 нг/мл, величина стандартизированного показателя смертности (СПС) составляет 1,9 (1,5-2,4) против 1,1 (0,9-1,4). Сходная тенденция наблюдается с динамикой содержания инсулиноподобного фактора роста-I (ИРФ-I), отражающего суточную продукцию гормона роста. При уровне Инсулиноподобного фактора роста (ИПФР-1), превышающем референтные значения, величина СПС составляет 2,5 (1,6-4,0), тогда как стойкая нормализация концентрации Инсулиноподобного фактора роста (ИПФР-1) снижает показатель летальности до 1,1 (0,9-1,4) [1-4].

Из сказанного следует, что стратегической целью лечения акромегалии является скорейшее достижение клинико-биохимической ремиссии, как основного  условия  для  улучшения  качества  и  увеличения продолжительности жизни пациентов. Основными слагаемыми успешного лечения акромегалии на современном этапе являются: ранняя диагностика заболевания, дифференцированный подход в выборе лечебного пособия с учетом патоморфологических особенностей опухолевого процесса, высокоэффективные методы лечения и лекарственные препараты, а также преемственность в оказании медицинской помощи [5,6].

В  настоящее  время  существуют  три  метода  лечения  акромегалии  — хирургический, медикаментозный и лучевой.

Хирургическое лечение (аденомэктомия) является методом выбора в качестве  первичной  терапии  акромегалии,  эффективность  которого напрямую зависит от размеров, характера роста опухолевой ткани (опухоль гипофиза), а также квалификации хирурга. При оперативном удалении микроаденомы гипофиза полная биохимическая ремиссия (с нормализацией уровней гормона роста и инсулиноподобного фактора роста — 1 (ИРФ-I) в крови) наблюдается в 75-95% случаев, тогда как радикальное удаление неинвазивной макроаденомы гипофиза достигается лишь у 40-60% пациентов. Сам факт наличия опухоли гипофиза больших размеров (макроаденомы, гигантской аденомы) указывает на техническую сложность достижения  клинико-биохимической  ремиссии  [6].  В  43%  случаев сохраняется продолженный рост и в 2 — 3% случаев – рецидивирующее течение. В этом случае рекомендуется подключение лекарственной или лучевой терапии.

Медикаментозная   терапия   используется   при   отсутствии   ремиссии после хирургического лечения, при наличии абсолютных противопоказаний для  хирургического  лечения  и  у  пациентов,  прошедших  курс  лучевой терапии до наступления эффекта [6]. Фармакотерапия включает использование трех групп препаратов — аналогов соматостатина, агонистов дофамина и блокаторов рецепторов ГР. Среди представленной линейки лекарственных средств наиболее распространенными в РФ являются синтетические аналоги соматостатина (АС), использование которых в качестве первичной или вторичной медикаментозной терапии приводит к нормализации содержания  инсулиноподобного фактора роста (ИРФ-I) у 67-75% больных, а также статистически значимому уменьшению размеров аденомы гипофиза   примерно у 75% больных, что, безусловно, способствует повышению качества и продолжительности жизни пациентов [7-10].

К  настоящему  времени  в  России  зарегистрированы  следующие препараты из группы аналогов соматостатина продленного действия:

А. Октреотид-содержащие: Сандостатин ЛАР (Новартис Фарма, Швейцария), Октреотид-Депо (ЗАО «Фармсинтез», Россия), Октреотид-Лонг ФС (ЗАО «Ф-синтез», Россия) в дозировках 10, 20 и 30 мг /28 дней, в/м.

Б. Ланреотид-содержащие препараты: Соматулин (Ipsen Biotech, Франция) 30 мг /10-14 дней, в/м и Соматулин Аутожель (Ipsen Biotech, Франция) 120 мг/4-8 недель, п/к.

Аналоги соматостатина используются как в комбинации с хирургическим вмешательством (пред- и/или послеоперационно), так и в качестве   самостоятельной   первичной   терапии.   Эффективность   лечения зависит  от  базального  уровня гормона роста,  наличия  специфических функционирующих рецепторов и продолжительности лечения [5]. При длительном применении АС способствуют улучшению самочувствия, снижению артериального давления, регрессу кардиореспираторных изменений, нормализации нарушенного углеводного обмена, повышению толерантности к физическим нагрузкам, что отражается в существенном повышении  качества  жизни  пациентов.  Непременным  условием эффективного действия АС является регулярность и непрерывность приема, поскольку их отмена приводит к декомпенсации заболевания, повышению уровней гормона роста и  инсулиноподобного фактора роста (ИРФ-I) и продолженному росту опухолевой ткани [11].

Переносимость препаратов у подавляющего большинства пациентов хорошая. Среди побочных действий АС, ограничивающих их широкое применение, особого внимания требует ятрогенное снижение моторики желчевыводящих протоков, из-за чего может происходить застой желчи и образование конкрементов. Конкременты образуются у 44% пациентов, независимо от дозы препарата. Чаще всего холелитиаз протекает бессимптомно,  однако  в  5%  случаев  возможно  возникновение  желчной колики [12].

Развитию желчнокаменной болезни (ЖКБ) способствуют несколько факторов, наиболее значимыми из которых являются перенасыщение желчи холестеролом, формирование ядра кристаллизации и нарушение моторики желчного пузыря. Перенасыщение желчи холестеролом может быть обусловлено его избыточной продукцией или дефицитом желчных кислот. В присутствии белков желчи (муцина) происходит агрегация кристаллов холестерола, а нарушение моторики ведет к образованию макроскопических конкрементов в желчном пузыре [13]. Лечение аналогами соматостатина приводит как к перенасыщению желчи холестролом, так и к угнетению моторики желчного пузыря, за счет угнетения секреции холецистокинина и секретина [14]. Холецистокинин секретируется I-клетками слизистой оболочки   двенадцатиперстной   кишки.   В   норме   он   повышает   пассаж печеночной желчи, вызывает сокращение желчного пузыря, расслабление сфинктера Одди, снижает давление в билиарной системе [15]. Кроме того, холецистокинин способствует повышению моторики тонкого и толстого кишечника. Поэтому его  ингибирование не только негативно отражается на моторике желчевыводящих путей, но и способствует росту анаэробных бактерий, синтезирующих 7-альфа-гидроксилазу, которая является регуляторным  ферментом,  увеличивающим  скорость  образования вторичных, более гидрофобных, желчных кислот (дезоксихолиевой кислоты). В свою очередь, избыточное накопление дезоксихолиевой кислоты вызывает повышение секреции холестерола, ускорение синтеза муцина и угнетение моторики желчного пузыря. Таким образом, длительный прием аналогов соматостатина вызывает застой желчи и расширение желчных протоков, тормозит сокращение и опустошение желчного пузыря, что приводит к образованию конкрементов.

Согласно классификации, принятой научным обществом гастроэнтерологов России выделяют 4 стадии заболевания. I – предкаменная, II – стадия формирования желчных камней, III – стадия клинических проявлений, IV – стадия осложнений. Критериями диагностики хронического холецистита являются: утолщение стенки (более 5мм), наличие тени от стенки, положительный сонографический симптом Мерфи, расширение желчного пузыря до 5 см и более в поперечном размере, наличие паравезикальной жидкости. УЗИ позволяет определить размеры конкрементов, их локализацию, количество, подвижность, оценить двигательную активность желчного пузыря. Диагностика ЖКБ на ранних стадиях позволяет при назначении адекватной терапии добиться предотвращения образования новых конкрементов, растворения старых, избежать  развития  осложнений  (желчная  колика, острый билиарнозависимый панкреатит).

В настоящее время УЗИ является наиболее чувствительным, специфичным  и  неинвазивным  способом  выявления  билиарного  сладжа, микролитиаза,   конкрементов   желчного   пузыря,   проведение    которого показано всем пациентам акромегалии до начала и на фоне терапии (1 раз в 6-12 месяцев) аналогами соматостатина [16].

Понятно, что развитие холелитиаза является негативным фактором, требующим отмены дальнейшего эффективного использования аналогов соматостатина, что, безусловно, лишает больных возможности и дальше получать адекватную терапию. Поэтому вместо пассивного наблюдения авторы предлагают профилактическое назначение препаратов, препятствующих реализации данного побочного эффекта приема АС.

На сегодняшний день единственным препаратом с доказанным воздействием на реологию желчи является урсодезоксихолиевая кислота (УДХК). [17] УДХК – препарат естественной желчной кислоты. Гипохолестеринемическое, холеретическое, холекинетическое, литолитическое действие препаратов УДХК позволяет использовать их при билиарном сладже и желчекаменной болезни [18].

Холеретический эффект заключается в уменьшении концентрации гидрофобных желчных кислот в гепатоцитах, усилении их выведения за счет индукции бикарбонатного холереза, снижению их токсического действия на гепатоциты  и  стенки  желчного  пузыря.  Прокинетическое  действие препаратов  УДХК  проявляется  в  улучшении  постпрандиального опорожнения желчного пузыря.

УДХК замедляет кишечную абсорбцию холестерола в кишечнике, ингибирует  ГМГ-КоА-редуктазу,  образует  жидкие  кристаллы  с холестеролом, содержащимся в перенасыщенной желчи. Таким образом, УДХК  снижает  холато-холестериновый  индекс,  что  способствует растворению имеющихся холестериновых конкрементов и предупреждению образования новых [19]. У 30-60% пациентов применение препаратов УДХК (10 мг/кг/сут) позволяет добиться полного растворения конкрементов в желчном  пузыре  в  течение  6-18  месяцев  [20].  Ниже  представлены  наши данные о профилактическом использовании препаратов УДХК у больных акромегалией, находящихся на лечении аналогами соматостатина.

Материалы и методы

В трехлетнем наблюдении участвовало 44 пациента (11 мужчины и 33 женщины)   с   акромегалией   и   хроническим   холециститом,   получающих аналоги соматостатина. Диагноз хронический холецистит выставлялся на основании УЗИ исследования желчного пузыря, контрольное УЗИ проводилось каждые 6 месяцев. При начальном обследовании у 13 пациентов выявлен калькулезный холецистит, у 31- билиарный сладж. 28 пациентов получали Урсосан (группа 1), 16 пациентов по различным причинам не получали (группа 2). Группы статистически не различались по полу, возрасту (54,2±11,4 and 58,8±10,6 лет), уровню ИФР-1 (703,8±369,9 and 676,9±300,8 нг/мл) и ГР (3,1±4,4 and 6,1±11,7 нг/мл), а также по соотношению пациентов с калькулезным холециститом и билиарным сладжем. Начальная доза для всех пациентов составляла 500 мг на ночь и корректировалась при необходимости каждые 6 месяцев. Коррекция дозы производилась при отсутствии  положительной  динамики  по  УЗИ.  Под  положительной динамикой   подразумевается   растворение   конкрементов   до   билиарного сладжа или растворение билиарного сладжа до гомогенной желчи без осадка.

Результаты

В группе 1 за время наблюдения острый холецистит не развился ни у одного пациента,  в  группе  2  у  31%  пациентов  развился  острый  холецистит,  по поводу которого была проведена холецистэктомия. При анализе результатов выявлена отрицательная корреляция между лечением Урсосаном и развитием острого холецистита (r=-0,45, p<0,05). Что говорит о снижении частоты развития острого холецистита на фоне применения Урсосана. Также отмечается отрицательная корреляция между успешностью терапии Урсосаном (положительная динамика по результатам УЗИ) и длительностью активной стадии акромегалии (r=-0.89, p<0.05). Полученные данные свидетельствуют о необходимости раннего начала терапии Урсосаном для достижения максимальной эффективности терапии.

Список литературы

1.      Berg  C,  Petersenn  S,  Lahner  H.  et  al.  Cardiovascular  risk  factors  in  patients  with uncontrolled and long-term acromegaly: comparison with matched data from the general population and the effect of disease control. J Clin Endocrinol Metab 2010 Aug;95(8):3648-56.

2. Arosio M, Reimondo G, Malchiodi E et al. Predictors of morbidity and mortality in acromegaly: an Italian survey. Eur J Endocrinol 2012 Aug;167(2):189-98.

3.Dekkers OM, Biermasz NR, Pereira AM. et al. Mortality in acromegaly: a metaanalysis. J Clin Endocrinol Metab. 2008 Jan;93(1):61-7.

4.Katznelson L., Atkinson JL., Cook DM. et al. Association of Clinical Endocrinologists medical guidelines for clinical practice for the diagnosis and treatment of acromegaly. Endocr Pract 2011 Jul-Aug;17 Suppl 4:1-44.

5.Пронин    В.,   Гитель    Е.,    Васильева   И.    с    соавт.    Прогностические    факторы эффективности медикаментозного лечения акромегалии Врач. 2010. № 2. С. 39-43.

6.Мельниченко   Г.А.,   Пронин   В.С.,   Гитель   Е.П.   с   соавт.   Основные   слагаемые успешного лечения акромегалии Доктор.Ру. 2011. № 9. С. 4-10.

7.Paisley A.N. Paisley, S.V. Rowles, M.E. et al. Treatment of acromegaly improves quality of life, measured by AcroQol. Clin Endocrinol (Oxf). – 2007. – Vol. 67. – № 3. – P. 358-62.

8.Bevan JS. The anti-tumoral effects of somatostatin analog therapy in Acromegaly J Clin Endocrinol Metab. — 2005. — Vol. 90. — P. 1856-63.

9.Caron P., Beckers A, Cullen D.R. et al Efficacy of the new long-acting formulation of lanreotide (lanreotide autogel) in the management of acromegaly. J Clin Endocrinol Metab. — 2002. — Vol. 87. — P. 99-104.

10.Casarini A.P., Jallad R.S., Pinto E.M. et al Acromegaly: correlation between expression of somatostatin receptor subtypes and response to octreotide-lar treatment Pituitary. – 2009. – Vol. 12. — № 4. – P. 297-303.

11.Пронин В.С., Потешкин Ю.Е. Использование аналогов соматостатина в лечении больных                  акромегалией:  возможности   применения препарата Соматулин Аутожель® Фарматека. 2010. № 3. С. 64-7.

12.Jallad RS, Musolino NR, Luiz R. et al. Treatment of Acromegaly With Octreotide-LAR: Extensive Experience in a Brazilian Institution Clin Endocrinol. 2005; 63(2):168-75.

13.Dowling RH. Review: pathogenesis of gallstones // Pharmacol Ther. 2000 May; 14 Suppl 2:39-47.

14.Pereira SP, Hussaini SH, Murphy GM, et al. Octreotide increases the proportions of arachidonic  acid-rich   phospholipids   in   gall-bladder  bile    Pharmacol  Ther.   2001 Sep;15(9):1435-43.

15.Aditi A., Ajmani A,  Smita M. et al. Incidence of gall stone formation in acromegalic patients on octreotide therapy. Indian J Endocrinol Metab. 2012 May-Jun; 16(3): 406–8.16.  Avila NA, Shawker TH, Roach P, Bradford MH, Skarulis MC, Eastman R. Sonography of gallbladder  abnormalities  in  acromegaly patients  following  octreotide and  ursodiol therapy: incidence and time course // J Clin Ultrasound. 1998 Jul-Aug;26(6):289-94.

17.Venneman NG, van Erpecum KJ. Gallstone disease: Primary and secondary prevention // Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2006;20(6):1063-73.

18.Буеверов   А.О.   Возможности   клинического   применения   урсодезоксихолевой кислоты // Consilium Medicum 2005. Том 7. N 6., C 18.

19.Van Berge-Henegouwen GP, Venneman NG, van Erpecum KJ, et al. Drugs affecting biliary  lipid  secretion  and  gallbladder  motility:  their  potential  role  in  gallstone treatment and prevention // Curr Drug Targets Immune Endocr Metabol Disord. 2005 Jun;5(2):185-91.

20.Plockinger U. Medical Therapy of Acromegaly // International Journal of Endocrinology. 2012 Vol. 2012 , Article ID 268957, P. 22