Рубрика: Кушинг

Мозг в огне. Как скрытое воспаление вызывает депрессию

Возможно, для лечения депрессии нужны не антидепрессанты, а антибиотики.

Самое популярное объяснение депрессии — химический дисбаланс в мозге: некий сбой создает дефицит «счастливых» нейромедиаторов, что и заставляет нас грустить. Поэтому от депрессии лечат антидепрессантами — веществами, которые увеличивают концентрацию нейромедиаторов. Но трети пациентов антидепрессанты не помогают — и мы все еще не знаем почему, как не понимаем и причину «нейрохимической поломки».

Возможно, дело в иммунной реакции: воспаление способно незаметно повреждать клетки мозга и влиять на настроение, мысли и поведение. По крайней мере, так считают сторонники новой радикальной теории происхождения ментальных расстройств. Вот что этот взгляд может привнести в понимание и лечение депрессии.

«Берлинская стена» между мозгом и телом

Впервые ученые предположили, что воспалительные белки могут влиять на наш мозг и разум, в 1970–1980-х, но тогда эта идея показалась научному сообществу бессмысленной. Как рассказывает профессор Эд Булмор, глава кафедры психиатрии Кембриджского университета и автор бестселлера Inflamed Mind, исследователи тогда были твердо убеждены, что между иммунной системой и мозгом нет ничего общего: «Клетки и белки иммунной системы организма не могут свободно проникать в мозг, потому что он защищен гематоэнцефалическим барьером. Он, как объяснили мне в медицинской школе в 1980-х годах, есть нечто вроде Берлинской стены, которая полностью отделяет иммунную систему от нервной».

Такое мышление полностью соответствует философии, которая лежит в основе западной науки о медицине, — картезианскому дуализму с его противопоставлением материального и идеального. Гематоэнцефалический барьер был его воплощением, конкретной границей, которая отделяла мозг от тела. Однако эти представления оказались неверными: в начале XXI века мы узнали об аутоиммунных энцефалитах, при которых нейроны поражаются иммунитетом организма, и о том, что воспалительные белки могут передавать сигнал от иммунной системы к мозгу. «Берлинская стена» не просто пала — оказалось, ее никогда не было.

Итак, теперь известно: мозг больше не изолирован от воспаления, а молекулы, вызванные системным воспалением в организме, могут пересекать гематоэнцефалический барьер. Более того, современная наука признает наличие у мозга собственной иммунной системы. Это значит, что воспаление может возникать непосредственно в нем. Но как именно воспаление влияет на мозг? Прежде всего — способствует гибели нейронов. Так, например, действует провоспалительная молекула интерлейкин-1, которая синтезируется в самом мозге и запускает воспаление при нейродегенеративных заболеваниях, черепно-мозговых травмах и инсультах.

Кроме того, воспаление меняет работу синапсов — мест контакта между нейронами, концентрацию нейромедиаторов, которые передают сигналы между нейронами через эти самые синапсы, и даже активность самих нейронов. По-видимому, поэтому у одиноких людей и макак с высоким уровнем биомаркеров воспаления обнаруживают и повышенную активность симпатической нервной системы, ответственной за реакцию «бей или беги», и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, которая распознает социальную угрозу и отвечает за реакцию на стресс. Такую же воспалительную активность ученые наблюдают у людей, которые переживают психотические переживания вроде галлюцинаций и паранойи.

Разговор о причинах и следствиях

Воспаление идет рука об руку с психическими расстройствами: это общий знаменатель шизофрении, обсессивно-компульсивного расстройства, биполярного расстройства. Больше всего собрано данных о его связи с депрессией. Так, мозг пациентов с депрессией в целом имеет более высокий уровень воспаления, чем мозг здоровых людей, как и их кровь; микроглии, клетки иммунной системы мозга, у них также более активны — и это может быть одной из причин депрессии.

А может и не быть. Вдруг это не воспаление вызывает депрессию, а депрессия — воспаление? Чтобы прояснить, что причина, а что следствие, ученые ввели в мозг крыс воспалительные белки. Нервные клетки грызунов стали хуже регенерировать. Иногда даже умирали. Параллельно в их мозге уменьшилось высвобождение серотонина. Поведение крыс стало напоминать человеческую депрессию: они плохо спали, мало двигались и избегали общения с другими крысами.

Эксперимент повторили на людях: ввели одним добровольцам инъекцию тифозной вакцины, другим — плацебо, и проследили изменения мозга на МРТ. Через пару часов у «воспаленных» участников снизилось настроение, на что указала активность областей мозга, связанных с депрессией. Эффект подтвердили эксперименты других исследователей. Благодаря им мы знаем, что воспаление влияет на эмоции. По крайней мере, краткосрочно: воспаление после вакцинации прошло в течение суток, а вместе с ним и падение настроения.

Но что насчет долговременного эффекта — то есть собственно депрессии? Здесь все не так однозначно. Но мы точно знаем, что воспаление может предшествовать депрессии и другим ментальным расстройствам. Так, ученые изучили анализы крови британских госслужащих более чем 10-летней давности. Люди, у которых 12 лет назад был более высокий уровень воспаления, чаще сталкивались с депрессией в настоящем. То же показало исследование морских пехотинцев США: солдаты, у которых до боя был повышен уровень воспалительных молекул, после чаще страдали от посттравматического стрессового расстройства.

Но самая масштабная работа, показывающая связь воспаления и ментальных проблем, — Эйвонское продольное исследование родителей и детей. Почти 15 000 детей из графства Эйвон, Великобритания, с раннего детства и до совершеннолетия сдавали анализ крови. Когда исследователи проанализировали результаты, оказалось, что дети, у которых было легкое воспаление в девять лет, значительно чаще заболевали депрессией в 18 лет.

Все это, конечно, не доказывает, что депрессия вызвана именно воспалением в мозге. Высокий уровень цитокинов — воспалительных молекул — характерен не для всех людей с депрессией, а для 30% из них. Именно таким больным часто не помогают антидепрессанты. А значит, наиболее логичный вывод такой: некоторые виды депрессии вызваны воспалением. Или как минимум — так тесно с ним связаны, что стоит попробовать лечить иначе. Как говорит Эд Булмор, «один размер подходит всем» — та ловушка, в которую попала сегодняшняя психиатрия с ее универсальным рецептом на прозак.

Виновники нейровоспаления

Откуда берется воспаление, которое поражает мозг? Во-первых, его вызывает стресс. Поэтому высокий уровень воспалительных белков обычно чаще встречается в крови тех, кто пережил жестокое обращение в детстве и сильный стресс в любом возрасте, а также у людей с низким социально-экономическим статусом. При этом воспаление само по себе делает нас более уязвимыми к стрессу. Этот эффект показали эксперименты на грызунах. Что особенно интересно, у некоторых мышей воспаление из-за стресса было меньше, чем у других, — так что реакция иммунной системы на стресс сильно зависит от индивидуальных различий.

Во-вторых, воспаление в мозге может произойти из-за некоторых болезней. Аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит и целиакия, повышают риск депрессии независимо от других факторов вроде детской травмы и стресса. Как показало свежее японское исследование, вызвать депрессию по силам и герпесвирусам — вирусу простого герпеса, который появляется на губах во время простуды и есть едва ли не у каждого из нас, и более редким, вроде цитомегаловируса и вируса Эпштейна — Барр.

Исследование шло на двух фронтах: на крысах и на людях. У зараженных вирусом крыс снизился рост нейронов в гиппокампе и повысился уровень гормонов гипоталамо-гипофизарной оси — их долгое воздействие приводит к тревоге и расстройствам сна; крысы стали депрессивными. Что касается людей, то их специально не заражали, а искали у них антитела к герпесвирусам и измеряли уровень депрессии. У 80% людей с депрессией обнаружили антитела к герпесвирусам. Чем больше у человека было антител, тем более выраженными были симптомы депрессии. Ученые пришли к выводу, что герпесвирусы вызывают депрессию так: попадают в обонятельную луковицу, которая непосредственно связана с мозгом, и разрушают ее клетки.

Лечение воспаленного мозга

Пациенты с депрессией и воспалением зачастую не реагируют на лечение антидепрессантами. Получается, что по уровню воспалительных белков можно предсказать, помогут ли человеку антидепрессанты. Биомаркеры, которые чаще всего указывают на «воспалительную» депрессию, — уровни С-реактивного белка и интерлейкина 6 в крови. Они могут стать новыми критериями для диагностики и лечения, причем измерить их несложно: относительно недорогие анализы делают почти в любой лаборатории.

Однако пока нет ни одного иммунологического лекарства от депрессии с доказанной эффективностью — только небольшие исследования существующих. Миноциклин, антибиотик от кожных инфекций, избавил от депрессии мышей. Препарат от ревматоидного артрита помог пациентам с тяжелой и резистентной к антидепрессантам депрессией: не вылечил, но значительно снизил тяжесть симптомов. А Эд Булмор накануне пандемии набирал добровольцев с депрессией для клинических испытаний нового противовоспалительного препарата, но из-за локдауна работу пришлось приостановить.

Пока эти разработки недоступны, стоит присмотреться к немедикаментозным способам предотвратить или уменьшить воспаление. Они могут смягчить многие ментальные и физические проблемы.

• Наладить сон. Отсутствие сна или недостаточный сон усиливают воспаление во всем теле и непосредственно в гипоталамусе, а также делают мозг более уязвимым к окислительному стрессу, который способствует воспалению. Больше всего уязвимы молодые люди и женщины. «Золотой стандарт» лечения — когнитивно-поведенческая терапия бессонницы: она снижает уровень С-реактивного белка, а параллельно исчезают и симптомы депрессии.

• Есть больше растений. Свежие фрукты и овощи могут защищать нас от нейровоспаления благодаря содержащимся в них полифенолам: они проникают через гематоэнцефалический барьер и обеспечивают некоторую защиту хрупких клеток мозга от воспалительных повреждений, а заодно работают как антиоксиданты и уменьшают окислительный стресс.

• Контролировать сахар. Важно не просто есть как можно больше овощей и фруктов, но и в целом придерживаться здорового рациона. В частности — отказаться от добавленного сахара и продуктов, которые резко повышают уровень глюкозы в крови. Известно, что такие колебания у больных диабетом усиливают воспаление. Высокий уровень глюкозы также связан с нейродегенеративными проблемами вроде болезни Альцгеймера.

• Заняться спортом. Физические упражнения, если тренироваться регулярно, могут снизить воспаление, а также стимулировать нейрогенез — способность мозга производить новые нейроны.