Новости

Правила прогнозирования ремиссии болезни Иценко−Кушинга после успешной эндоскопической трансназальной аденомэктомии

Е.Ю. Надеждина1*, О.Ю. Реброва1, 2, 3, А.Ю. Григорьев1
1 Национальный медицинский исследовательский

центр эндокринологии
2 Российский национальный исследовательский

медицинский университет им. Н.И. Пирогова
3 Национальный исследовательский университет

«Высшая школа экономики»

Обоснование

Золотым стандартом лечения болезни Иценко−Кушинга является эндоскопическая трансназальная транссфеноидальная аденомэктомия. Ремиссия после этой операции может достигать 90%, при этом вероятность развития рецидивов остается высокой и колеблется от 10 до 47% [1−3].

Ранее нами при одномерном анализе [4], а также другими исследователями [5−10] были выявлены предикторы рецидива после успешной нейрохирургической операции, которыми оказались послеоперационные утренние концентрации адренокортикотропного гормона гипофиза и кортизола.

По данным исследователей, ремиссию у пациентов с болезнью Иценко−Кушинга также можно спрогнозировать по концентрации гормонов в утренней сыворотке крови: для кортизола — <50 [10], <100 [5], <138 [8], <157 [7], <189 [9] нмоль/л, для адренокортикотропного гормона гипофиза в плазме крови — <5 [6] и <10 [5] пг/мл. B. Biller с соавт. [10] указывают значение утреннего кортизола сыворотки крови после операции ≤50 нмоль/л (1,8 мкг/дл), что связано с ремиссией и низкой частотой рецидивов, составляющей приблизительно 10% в течение 10 лет. По результатам исследования Е.И. Маровой и соавт. [5], концентрации кортизола <100,0 нмоль/л и адренокортикотропного гормона гипофиза <10,0 пг/мл в раннем послеоперационном периоде (до 13 сут) после аденомэктомии являются основными факторами, определяющими длительную ремиссию заболевания (чувствительность 93,4% и специфичность 97,3%). В работе доктора F. Esposito и соавт. [8] утренняя концентрация кортизола ≤138 нмоль/л (5 мкг/дл) в послеоперационном периоде ассоциируется с высокой частотой возникновения ремиссии заболевания (до 97%) и является предиктором ремиссии в течение 2−2,7 лет.

В проспективном исследовании R. Starke и соавт. [7] с периодом наблюдения от 1 года до 6 лет концентрация кортизола в сыворотке крови <157 нмоль/л (5,7 мкг/дл) является предиктором ремиссии болезни Иценко−Кушинга.

По результатам исследования F. Costenaro и соавт. [9], концентрация кортизола <189 нмоль/л в послеоперационном периоде (10−12-е сутки после удаления опухоли) является предиктором длительной ремиссии. В исследовании P. Johnston и соавт. [6] именно послеоперационный утренний адренокортикотропный гормон гипофиза ≤5 пг/мл был достоверно связан с длительной ремиссией у пациентов с болезнью Иценко−Кушинга за 10-летний период наблюдения (р=0,001).

Нами, так же как и другими авторами [5, 7, 11], не выявлено влияния на вероятность рецидива таких факторов, как пол, возраст, длительность заболевания, размер аденомы по данным магнитно-резонансной томографии головного мозга. Для этих гормонов, определенных электрохемилюминесцентным методом, по результатам ROC-анализа оптимальными отрезными точками, дифференцирующими состояния ремиссии и рецидива в первые 3 года после операции, оказались 123 нмоль/л и 7 пг/мл соответственно. Вероятность рецидива в 3,4 раза выше при концентрации кортизола ≥123 нмоль/л и в 4,5 раза выше при значениях адренокортикотропного гормона гипофиза ≥7 пг/мл [4]. Однако показатели гормонов в 58% случаев оказались диссоциированными, т.е. противоречивыми в отношении прогноза [4], что не позволяет использовать отдельно каждый из них для прогнозирования рецидива и ремиссии.

При этом анализ прогностической ценности сочетаний концентраций этих двух гормонов ранее не проводился.

Цель

Разработать правила прогнозирования рецидива и ремиссии в первые 3 года после успешного нейрохирургического лечения болезни Иценко−Кушинга.

Методы

Дизайн исследования

Проведено ретроспективное сравнительное (случайконтроль) одноцентровое исследование.

Критерии соответствия

В исследование включены пациенты с болезнью Иценко−Кушинга, которые после трансназальной аденомэктомии, выполненной в 2007−2014 гг. в ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России, имели послеоперационную ремиссию заболевания.

Критерии включения: пациенты в возрасте 15 лет и старше с установленным диагнозом болезни Иценко−Кушинга после эндоскопической трансназальной аденомэктомии и лабораторно подтвержденной послеоперационной (до 10 сут) ремиссией заболевания (развитие лабораторно подтвержденной уровнями адренокортикотропного гормона гипофиза в плазме и кортизола в сыворотке крови надпочечниковой недостаточности (референсные значения 7−66 пг/мл и 123−626 нмоль/л соответственно)). При нормальных концентрациях гормонов дополнительно контролировались величины свободного кортизола в суточной моче и/или свободного кортизола в вечерней слюне, референсные интервалы которых должны были находиться в пределах 60−413 нмоль/сут и 0,5−9,4 нмоль/л соответственно.

Критерии исключения: наличие в анамнезе у пациентов лучевого или нейрохирургического лечения по поводу болезни Иценко−Кушинга.

Для формирования выборки был использован сплошной метод.

Продолжительность исследования

Исследование проведено в период 2014−2018 гг. Основной исход исследования Основной оцененной в исследовании конечной точкой был срок возникновения рецидива.

Методы регистрации исходов

Рецидив заболевания определяли по критериям, описанным в клинических рекомендациях [10].

Концентрации адренокортикотропного гормона гипофиза и кортизола определяли электрохемилюминесцентным методом с использованием анализатора Сobas 600 (Roche, Франция).

Этическая экспертиза

Исследование одобрено Локальным этическим комитетом (Протокол № 19 от 26 декабря 2012).

Статистический анализ

Распределения количественных признаков описаны медианами (Me) и интерквартильными интервалами [Q1; Q3], для сравнения групп использовался тест Манна−Уитни. Анализ времени до события осуществлялся методом Каплана−Мейера. Сопряженность бинарных признаков оценивалась с помощью двустороннего точного критерия Фишера (ТКФ). Для правил прогнозирования
рассчитывали чувствительность, специфичность, прогностические ценности положительного и отрицательного результатов и их 95% доверительные интервалы (ДИ) по методу Клоппера−Пирсона. Данные анализировались с использованием пакета прикладных программ Statistica v. 13 (TIBCO, США).

Результаты

Объекты (участники) исследования

В исследование включены 349 пациентов, в том числе 52 мужчины и 297 женщин. Возраст пациентов на момент операции составил от 15 до 66 лет, медиана и квартили 38 [29; 48] лет, длительность заболевания — от 4 мес до 22 лет.

Основные результаты исследования

У 58 из 349 пациентов, включенных в исследование, развился рецидив в сроки от 4,4 мес до 9 лет (26 [17; 35] мес); рис. 1.

У 291 пациента сохранялась ремиссия в сроки наблюдения от 5 дней до 11 лет (40 [8; 62] мес); рис. 2.

Различия сроков наблюдения статистически незначимы (p=0,149, тест Манна−Уитни).

Исходя из результатов анализа времени до события методом Каплана−Мейера (рис. 3), частота наступления рецидива в срок до 1 года составила 4,7% (95% ДИ 2,2–7,2%), до 2 лет — 10,5% (95% ДИ 6,7–14,2%), до 3 лет — 19,5% (95% ДИ 14,4–24,5%), до 4 лет — 20,1% (95% ДИ 15,0–25,3%), до 5 лет — 20,9% (95% ДИ 15,6–26,3%).

С целью поиска правил прогнозирования рецидива и ремиссии в разные сроки нами проанализированы послеоперационные утренние показатели адренокортикотропного гормона гипофиза и кортизола (табл. 1), которые оказались противоречивыми в 41% ((133+11)/349) случаев, что подтвердило невозможность использования каждого из них отдельно для прогнозирования рецидива/ремиссии.

Далее была оценена частота сочетаний уровней двух этих гормонов для пациентов с ремиссией не менее 1 года либо рецидивом в течение первого года после операции (n=262; табл. 2) и пациентов с ремиссией не менее трех лет либо рецидивом в течение первых трех лет после операции (n=223; табл. 3).

Из табл. 2 видно, что 10 из 13 (77%) рецидивов возникли у пациентов с нормальным содержанием обоих гормонов, и в то же время только 17% (43 из 249) пациентов с ремиссией имели такие сочетания уровней гормонов, поэтому мы объединили все остальные сочетания в одну категорию с целью построения правила прогноза (табл. 4).

Аналогично было сделано для прогнозирования рецидива к трем годам (табл. 5). В обеих таблицах частот имеется сопряженность бинарных показателей (p<0,001, ТКФ).

На основании частоты сочетания уровней послеоперационного содержания гормонов в утренних анализах крови, представленных в табл. 4, можно предложить способ прогнозирования рецидива в срок 1 год по сочетаниям уровней адренокортикотропного гормона гипофиза и кортизола. Этот способ прогнозирования имеет следующие операционные характеристики: чувствительность 77% (95% ДИ 46–95%), специфичность 83% (95% ДИ 78−88%), прогностическая ценность положительного результата 19% (95% ДИ 9−32%), прогностическая ценность отрицательного результата 99% (95% ДИ 97−100%), общая точность 82% (95% ДИ 77−87%). Прогностическая ценность отрицательного результата достаточно велика, поэтому можно сформулировать следующее правило для персонализированного ведения пациента: если хотя бы один из двух гормонов (утренний адренокортикотропный гормон гипофиза или утренний кортизол) после операции имеет значение ниже отрезной точки (7 пг/мл и 123 нмоль/л соответственно), пациент с вероятностью 99% (95% ДИ 97–100%) будет иметь ремиссию в течение 1 года. Поскольку доля пациентов с отрицательным прогнозом достаточно велика (209/262; 80%), такое правило потенциально может позволить организовать более клинико-экономически эффективное послеоперационное ведение пациентов.

Из частоты сочетания уровней послеоперационного утреннего содержания гормонов, представленных в табл. 5, следует, что чувствительность способа прогнозирования рецидива в срок до 3 лет по уровням двух гормонов составляет 49% (95% ДИ 36–61%), специфичность 86% (95% ДИ 82–89%), прогностическая ценность положительного результата 48% (95% ДИ 36–60%), прогностическая ценность отрицательного результата 86% (95% ДИ 80–91%), общая точность 78% (95% ДИ 72–83%).

Максимальным прогностическим значением также обладает отрицательный результат, поэтому правило прогнозирования может быть следующим: если хотя бы один из двух гормонов (утренний адренокортикотропный гормон гипофиза или утренний кортизол) после операции имеет значение ниже отрезной точки (7 пг/мл и 123 нмоль/л соответственно), пациент с вероятностью 86% (95% ДИ 80–91%) будет иметь ремиссию в течение 3 лет.

Однако все же для практического применения это правило представляется недостаточно точным.

Нежелательные явления не оценивались.

Обсуждение

Согласно многочисленным исследованиям прогностических параметров рецидива и ремиссии болезни Иценко−Кушинга, предикторами могут выступать уровни утреннего послеоперационного содержания в крови адренокортикотропного гормона гипофиза и кортизола [5−11], однако никем из исследователей не был предложен какой-либо способ интерпретации их концентраций, которые, по нашим данным, оказались противоречивыми в 41% случаев (см. табл. 1). Таким образом, нами впервые предложен способ прогнозирования рецидива и ремиссии болезни Иценко−Кушинга по сочетаниям уровней этих двух гормонов. Построенные правила прогнозирования не вполне совершенны по своим характеристикам, что связано с малым количеством случаев рецидива. В случае продолжения сбора данных с большой вероятностью удастся построить более надежное правило. Тем не менее на основе способа прогнозирования ремиссии на 1 год, обладающего высокой вероятностью правильного ответа, мы сочли возможным предложить алгоритм ведения пациентов в первый год после успешной нейрохирургической операции.

На основании разработанного правила прогнозирования на срок 1 год, выявленных сроков рецидивирования в течение первого года, а также с учетом наличия у пациентов множественных осложнений гиперкортицизма можно предложить следующий алгоритм персонализированного ведения пациента после операции (рис. 4).

 

 

1. У пациента измеряются послеоперационные уровни адренокортикотропного гормона гипофиза и кортизола.
2. Если уровень хотя бы одного из этих гормонов (адренокортикотропного гормона гипофиза или кортизола) ниже нижней границы референсного диапазона (7 пг/мл для адренокортикотропного гормона гипофиза или 123 нмоль/л для кортизола), то у данного пациента прогнозируется ремиссия в течение 1 года с вероятностью 99% (95% ДИ 97–100%), и пациента рекомендуется приглашать на контроль для оценки ремиссии через 1 год.
3. Если оба гормона (послеоперационные утренние адренокортикотропный гормон гипофиза и кортизол) имеют значения большие или равные 7 пг/мл и 123 нмоль/л соответственно, пациенту рекомендован контроль не позднее 6 мес после операции с последующим обследованием в стационаре через 1 год.
4. При возобновлении у пациента клинической картины (симптоматики) гиперкортицизма необходимо обращение в специализированный стационар.

Ограничения исследования

В силу ретроспективного дизайна исследования возможно историческое смещение в оценке лабораторных показателей. Несмотря на то, что проанализированы данные за 8 лет, выборка все же недостаточно велика (особенно в части случаев рецидива), т.к. низкая скорость возникновения изучаемых событий определяет необходимость весьма длительного сбора данных.

Заключение

Разработаны правила прогнозирования ремиссии в течение 1 года и 3 лет после операции для пациентов, подвергшихся нейрохирургическому лечению по поводу болезни Иценко−Кушинга, основанные на сочетаниях послеоперационных утренних значений адренокортикотропного гормона гипофиза и кортизола. На основе одного из правил предложен алгоритм ведения пациентов, эффективность и безопасность которого в дальнейшем должны быть оценены в проспективном контролируемом исследовании.

Представляется целесообразным дальнейший сбор данных о пациентах, прооперированных после 2014 г., с целью увеличения объема выборки катамнестического наблюдения, что позволит в дальнейшем построить более эффективные прогностические правила для реализации персонализированного ведения пациентов.

Источник: Журнал «Проблемы эндокринологии» №1, 2020

Ссылка на оригинал: https://www.probl-endojournals.ru/jour/article/view/10149/9645

Достинекс®: эффективная терапия полного спектра симптомов гиперпролактинемии

Патологическая гиперпролактинемия – одна из наиболее распространенных нейроэндокринных проблем, связанных с гипоталамо-гипофизарной дисфункцией. Основа терапии – применение агонистов дофамина, наибольшее предпочтение среди которых отдается каберголину.

Пролактин – гормон, который синтезируется лактотрофными клетками передней доли гипофиза. В его уникальный спектр входит более 80 биологических эффектов и 300 функций, что превышает суммарный показатель всех гормонов гипофиза1. В первую очередь гормон регулирует функционирование половой системы, как у мужчин, так и у женщин, отвечая за либидо, возможность зачатия, поддержание беременности и лактации. Кроме того, пролактин является модулятором жирового метаболизма, массы тела и плотности костной ткани.

Таким образом, любые патологические изменения уровня пролактина неизбежно отражаются на состоянии как женского, так и мужского организма. Наиболее распространенным нарушением является гиперпролактинемия, то есть стойкое повышение уровня пролактина выше нормального.

Причины и эпидемиология гиперпролактинемии

Повышение уровня пролактина может быть связано с физиологическими причинами, к которым относятся беременность и грудное вскармливание, половой акт, стрессовые состояния, физические упражнения, прием белковой пищи или гипогликемия. В отличие от преходящего характера физиологической гиперпролактинемии, патологическое повышение уровня гормона всегда продолжительно и свидетельствует об имеющихся системных нарушениях.

Патогенетические механизмы гиперпролактинемии связаны с нарушением дофаминингибирующего влияния на продукцию и высвобождение пролактина. Постоянная стимуляция секреции гормона приводит к гиперплазии лактотрофов гипофиза, а потенциально и к формированию микро- или макроаденомы2.

Чаще всего гиперпролактинемия является симптомом аденомы гипофиза. Реже сбор анамнеза или результаты клинических исследований выявляют другие причины увеличения уровня гормона: механические или инфекционные изменения в ножке гипофиза или гипоталамусе, перенесенные операции с применением общей анестезии, цирроз печени, почечную недостаточность, заболевания щитовидной железы или яичников. Иногда гиперпролактинемия носит и ятрогенный характер и выявляется после систематического приема некоторых лекарственных препаратов или медицинских манипуляций3.

Высокий уровень пролактина может сопровождать некоторые гинекологические заболевания: аднексит, эндометриоз, миому матки или синдром поликистозных яичников.

Увеличение концентрации лактотропных гормонов, как биохимический маркер гипоталамо-гипофизарной дисфункции, является наиболее распространенной нейроэндокринной патологией. У мужчин патологическая гиперпролактинемия наблюдается в 20 случаях на 100 000, у женщин – в 901. Распространенность же гормонально-активных опухолей передней доли гипофиза, пролактином, по разным данным составляет от 6-10 до 50 случаев на 100 000 населения4. Пик заболеваемости гиперпролактинемией у женщин приходится на наиболее активный период жизни – 25-34 года5.

Симптомы гиперпролактинемии

Практикующие врачи-гинекологи имеют дело со множеством патологических состояний, связанных с гиперпролактинемией. В связи с обилием функций пролактина и мощным влиянием на репродуктивную систему, патологическое повышение его концентрации можно заподозрить при любых дисфункциях естественного цикла, от аномального маточного кровотечения до гонадотропной аменореи, особенно если они сопровождаются остеопеническим или метаболическим синдромами.

Так, к частым симптомам гиперпролактинемии можно отнести:

• Нарушение менструального цикла. У 30-60% пациенток с гиперпролактинемией отмечаются те или иные сбои цикла: аменорея, олиго- и опсоменорея, ановуляторные циклы, недостаточность лютеиновой фазы1,6. Выраженность этих нарушений прямую коррелирует с концентрацией гормона в крови: чем она выше, тем больше вероятность хронической ановуляции. Изучение функции яичников показывает, что у подавляющего большинства (80%) пациенток с гиперпролактинемией нарушение менструального цикла сопровождается именно хронической ановуляцией. Только у 20%, в основном с сохранным циклом или олигоменореей, диагностируется недостаточность лютеиновой фазы6.
• Галакторея и мастопатия. Галакторея – патологический процесс выделения молозива из молочных желез вне связи с процессом кормления – варьирует от единичных капель молозива до струйного выделения молока. Объем выделений также напрямую коррелирует с уровнем пролактина в крови. На фоне гиперпролактинемии галакторея встречается у 30-80% пациенток7. Повышенный уровень пролактина действует как индуктор гиперпролиферации эпителия протоков молочной железы и повышает восприимчивость клеток к эстрадиолу, что приводит к развитию мастопатии. У мужчин в 6-23% случаев гиперпролактинемии проявляется гинекомастия, которая определяется визуально или при пальпации. Она также может сопровождаться наличием выделений из сосков8.
• Невынашивание беременности и бесплодие. Гиперпролактинемия становится причиной бесплодия у женщин в 33% случаев, а у мужчин – до 15% случаев9. У женщин, вне зависимости от причины гиперпролактинемии, избыточная секреция пролактина приводит к нарушениям пульсаторного выброса ЛГ, ФСГ, и, как следствие, к гипогонадизму и бесплодию10. К тому же, пролактин в высоких концентрациях блокирует эффекты гонадотропинов на уровне органов-мишеней, снижает содержание эстрогена и прогестерона. У мужчин же отмечается олигозооспермия, низкая активность и качество сперматозоидов. Стоит также отметить, что высокий уровень пролактина приводит к снижению мужского либидо и потенции8.

Согласно рекомендациям ВОЗ, первым исследованием, которое проводится женщине из бесплодной пары после исключения мужского фактора бесплодия, должно быть определение концентрации пролактина11. Именно патологическое повышение уровня этого гормона в большом проценте случаев и является причиной невозможности зачатия.

• Ожирение / увеличение ИМТ. Избыточная масса тела диагностируется у 60% пациенток с гиперпролактинемией, ожирение – у 20%. Высокая концентрация пролактина приводит к формированию инсулинорезистентности и ухудшению липидного обмена11. Кроме того, набор веса провоцируется уменьшением допаминергического влияния, возникновением лептинорезистентности и снижением уровня адипонектина.
• Снижение плотности костной ткани. Гиперпролактинемия индуцирует целый каскад метаболических нарушений, приводящих, в частности, к подавлению стероидогенеза в яичникахи и остеопеническому синдрому. В клинических рекомендациях Международного эндокринологического общества «Диагностика и лечение гиперпролактинемии» (Diagnosis and Treatment of Hyperprolactinemia: Аn Endocrine Society Clinical Practice Guideline, 2011) приводятся данные, согласно которым плотность костной ткани позвоночника у женщин с повышенным пролактином уменьшается примерно на 25% и после нормализации уровня гормона не всегда восстанавливается.
• Неврологическая симптоматика. Если причиной гиперпролактинемии является пролактинома, пациент может предъявлять неврологические жалобы, свидетельствующие об опухолевом росте: головная боль, головокружение, нарушение сна, снижение памяти, нарушение зрения. У 20-30% пациентов отмечаются психоэмоциональные расстройства, а у 15-25% – неспецифические жалобы на общую утомляемость и тянущие боли в сердце. Пациенты с гиперпролактинемией часто демонстрируют раздражительность, тревожность, эмоциональную лабильность и аутизацию1,9.

Таким образом, оптимальная терапия гиперпролактинемии должна достигать следующих целей:

Регуляция секреции пролактина и основы патогенетической терапии

Секреция пролактина носит импульсный характер, который подчиняется циркадным ритмам, и находится под контролем гипоталамуса. Однако в отличие от других гормонов гипофиза, на синтез пролактина гипоталамус оказывает в основном тоническое ингибирующее воздействие.

Регуляция происходит преимущественно с помощью двух гормонов гипоталамуса: дофамина, который ингибирует синтез пролактина, и ТТГ, который ее стимулирует.

Центральная регуляция пролактина обеспечивается также и другими стимуляторами его синтеза – серотонином и эндорфинами.

Дофамин занимает ключевую позицию в цикле секреции пролактина. Он высвобождается непосредственно в портальную систему гипофиза и прямо ингибирует лактотрофы. Через дофамин осуществляется и собственная регуляция продукции пролактина: он корректирует уровень своей секреции с помощью регуляции уровня дофамина в гипоталамусе. Механизма же отрицательной обратной связи у пролактина нет.

Именно поэтому, воздействие на метаболизм дофамина является наиболее действенным и перспективным направлением патогенетической терапии гиперпролактинемии.

Первая линия терапии гиперпролактинемии

Наиболее содержательными источниками по диагностике и лечению гиперпролактинемии на сегодняшний день являются клинические рекомендации Международного эндокринологического общества (International Society of Endocrinology – ISE, 2011) и Федеральные клинические рекомендации по пролактинемии Российской ассоциации эндокринологов (2015). Рекомендации детально описывают доказательные подходы к оценке этиологии гиперпролактинемии, тактики лечения различных ее видов, включая лекарственно-индуцированную, и аденом гипофиза.

Согласно всем действующим руководствам, основная роль в медикаментозной терапии симптоматических пролактин-секретирующих микроаденом или макроаденом принадлежит агонистам дофамина. При выборе конкретного препарата этой группы предпочтение отдается каберголину (оригинальный препарат Достинекс®), благодаря его высокой эффективности в отношении нормализации уровня пролактина и высокой частоте случаев уменьшения размера опухоли.

Клинические исследования показали, что при макропролактиномах уменьшение размеров опухоли на фоне приема отмечается в 82,1% случаев, а при микропролактиномах – в 90%12. Полное исчезновение пролактиномы диагностируется у 57,5% пациентов13. Восстановление овуляторного менструального цикла достигается более чем у 90% больных14.

Достинекс® является синтетическим производным эрголина. Механизм его действия основан на прямом взаимодействии на дофаминовые рецепторы лактотрофов. Однократный прием 0,3-0,6 мг каберголина уже через 3 часа вызывает снижение уровня пролактина в сыворотке крови, а максимальное действие наблюдается со вторых по пятые сутки. В более высоких дозах препарат действует до 14 суток15.

Таким образом, помимо быстрого развития эффекта и его стойкости, еще одним преимуществом Достинекс® является его редкий прием, всего 2 раза в неделю, что с одной стороны позволяет избежать резких колебаний концентрации препарата в крови, а с другой, увеличивает комплаентность к лечению и снижает стоимость курса в пересчете на сутки.

Прием Достинекс® очень быстро приводит к нормализации показателей пролактина (550 мЕд/л для женщин, 400 мЕд/л для мужчин), возвращению естественного менструального цикла у женщин и регрессии симптомов сексуальной дисфункции у мужчин. К сожалению, достижение целевых показателей становится причиной для многих клиницистов сразу же отменить препарат, в то время как контроль уровня пролактина до отмены терапии должен продолжаться как минимум еще 6 месяцев.

Такая ошибка нередко приводит к возвращению патологической пролактинемии и росту опухоли. Немаловажным условием эффективности терапии Достинекс® непременно является ее долговременность. При пролактиномах, когда существует возможность ремиссии, плановая отмена Достинекс® сроком на 1-2 месяца возможна 1 раз в 2 года под контролем уровня пролактина и клинической симптоматики. При наступлении беременности у пациенток с гиперпролактинемией, что случается часто, так как является одной из целей лечения, терапию агонистами дофамина отменяют, но при наличии симптомов прогрессивного роста опухоли, назначают снова. В большинстве же случаев медикаментозная терапия пролактином назначается на длительный срок (до 2-4 лет), а иногда пожизненно15.

Клиническая эффективность

Эффективность каберголина (Достинекс®) была показана в исследовании 2008 года Vilar и соавт. Из 1234 пациентов с гиперпролактинемией различной этиологии у 388 была диагностирована пролактинома. Авторы проанализировали уменьшение размера опухоли в двух группах: Достинекс®, в дозе 1,0-3,5 мг/нед и бромокриптина 5-15 мг/сут. В среднем после года терапии значительное уменьшение размера опухоли зафиксировано у 80% принимавших Достинекс® и у 58,7% принимавших бромокриптин (p=0,048). Полное же исчезновение опухоли было отмечено у 57,5% и 34,7% пациентов соответственно (p=0,034)16.

Согласно результатам сравнительного исследования Sarno и соавт. 2001 года, включившего 207 пациенток с гиперпролактинемией, разница в показателях уменьшения размеров опухолей на фоне терапии в группах каберголина и бромокриптина была значительной. При макропролактиномах опухоль уменьшилась у 82,1% женщин в группе Достинекс® против 46,4% в группе бромокриптина, а при микропролактиномах – у 90% против 56,8% соответственно12.

Профиль безопасности Достинекс® подвергся сравнительному анализу в работе Webster и соавт. (1997). На группе из 459 пациенток с гиперпролактинемией было достоверно доказано, что частота побочных реакций от приема Достинекс® (тошнота и рвота) значительно ниже (31% и 4%), чем от приема бромокриптина (50% и 10%). Кроме того, из-за нежелательных явлений от лечения отказались 3% пациентов из группы Достинекс® и 12% пациентов из группы бромокриптина17.

Применение агонистов дофамина в корне изменило роль нейрохирургии в лечении аденомы гипофиза, снизив число операций по удалению опухоли в три раза всего за 10 лет. Хирургия окончательно уступила место консервативной терапии, и если в 2004 году оперативному лечению подвергались 16,5% больных с этим диагнозом, то в 2014 году их доля составляла всего 5,8%1.

На сегодняшний день Достинекс® является терапией выбора у пациентов с гиперпролактинемией, в том числе ассоциированной с пролактиномой. В последнем случае Достинекс® позволяет добиться значительного уменьшения или полного исчезновения опухоли гипофиза, нарушений менструального цикла и бесплодия без хирургического вмешательства у большинства пациентов. Агонисты дофаминовых рецепторов, в частности препарат последнего поколения – каберголин, можно считать прорывом в области лечения опухолей головного мозга.

1. Татарчук Т.Ф. и др. Гиперпролактинемия как междисциплинарная проблема: от причин к последствиям // Медицинские аспекты здоровья женщины. – 2015. – №. 10. – С. 10-18.
2. Марова Е.И. Нейроэндокринология. Ярославль 1999; 201–244.
3. Проскурина И.А., Романцова Т.И. Новые избирательные стимуляторы дофаминовых рецепторов в лечении гиперпролактинемического гипогонадизма. URL: https://www.mediasphera.ru/journals/mjmp/2001/1/r1-01-28.htm (дата обращения 23.08.2020).
4. Iglesias P., Diez J.J. Macroprolactinoma: a diagnostic and therapeutic update // QJM: An International Journal of Medicine. – 2013. – Т. 106. – №. 6. – С. 495-504.
5. Kars M, Souverein PC, Herings RM, et al. Estimated age- and sex-specific incidence and prevalence of dopamine agonist-treated hyperprolactinemia. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94(8):2729 – 2734.
6. Серов В.Н. Гинекологическая эндокринологи // Серов В.Н., Прилепская В.Н., Овсянникова Т.В. – М.: МЕДпресс-информ, 2004. – С. 528.
7. Григорян О.Р., Ларина А.А., Андреева Е.Н., Мельниченко Г.А. Гиперпролактинемия в практике гинеколога: этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение. ФГБУ «Эндокринологический научный центр» URL: https://www.mediasphera.ru/issues/problemy-reproduktsii/2013/4/downloads/ru/031025-7217201344 (дата обращения 23.08.2020).
8. Вагапова Гульнар Рифатовна Основные клинические проявления и принципы диагностики синдрома гиперпролактинемии // ПМ. 2010. №41. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/osnovnye-klinicheskie-proyavleniya-i-printsipy-diagnostiki-sindroma-giperprolaktinemii (дата обращения: 24.08.2020).
9. Мельниченко Г.А., Марова Е.И., Дзеранова Л.К., Вакс В.В. «Гиперпролактинемия у женщин и мужчин». Пособие для врачей – М. 2007. – С. 1–57.
10. Федеральные клинические рекомендации по гиперпролактинемии: клиника, диагностика, дифференциальная диагностика и методы лечения. Российская ассоциация эндокринологов ФГБУ Эндокринологический научный центр Минздрава России. 2015.
11. Взгляд экспертов на проблему гиперпролактинемии. //
12. Sarno A.D., Landi M.L., Cappabianca P., Salle F.D., Colao A. Resistance to Cabergoline as Compared with Bromocriptine in Hyperprolactinemia: Prevalence, Clinical Definition, and Therapeutic Strategy. J Clin Endocrinol Metabol 2001; 86:11: 5256–5261.
13. Vilar, Lucio et al. Controversial issues in the management of hyperprolactinemia and prolactinomas – An overview by the Neuroendocrinology Department of the Brazilian Society of Endocrinology and Metabolism. Arch. Endocrinol. Metab. 2018, vol.62, n.2 [cited 2020-08-23], pp.236-263. Available from: <http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S2359-39972018000200236&lng=en&nrm=iso>. ISSN 2359-4292. https://doi.org/10.20945/2359-3997000000032.
14. Webster J., Piscitelli G., Polli A., et al. The efficacy and tolerability of long-term cabergoline therapy in hyperprolactinemic disorders: an open, uncontrolled, multicentre study. Clin Endocrinol 1993; 39:323–9.
15. Вагапова Г.Р. Современные принципы лечения пролактином. Лекции для врачей общей практики //Практическая медицина – 2010. – № 04 (10) URL: http://pmarchive.ru/sovremennye-principy-lecheniya-prolaktinom/ (дата обращения 23.08.2020).
16. Vilar L. et al. Diagnosis and management of hyperprolactinemia: results of a Brazilian multicenter study with 1234 patients //Journal of endocrinological investigation. – 2008. – Т. 31. – №. 5. – С. 436–444.
17. Webster, J, Piscitelli, G, Polli, A, et al. A comparison of cabergoline and bromocriptine in the treatment of hyperprolactinemic amenorrhea: Cabergoline Comparative Study Group. New England Journal of Medicine, 1994; 331: 904–9.