Настоящее и будущее фармакотерапии акромегалии

М.Б. Анциферов 1, В.С. Пронин 2, Т.М. Алексеева 1, Л.Г. Дорофеева 1
1 Эндокринологический диспансер ДЗ, Москва; 2 Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, Москва

В статье анализируются основные методы лечения акромегалии. За последние десятилетия в мировую эндокринологическую практику активно внедряются перспективные фармакологические препараты, способствующие нормализации нарушенной соматотропной функции. Сюда входят неселективные и селективные агонисты дофамина, аналоги соматостатина, а также блокаторы рецепторов гормона роста. Представлены основные лекарственные группы и рекомендуемые схемы их использования.

Акромегалия является хро­ническим эндокринным заболеванием, приводящим (в отсутствие адекватного лечения) к ранней инвалидизации и преждевре­менной смерти пациентов. Согласно эпидемиологическим данным, несмо­тря на совершенствование методов лечения, смертность больных акроме­галией в 2—4 раза превышает популя­ционные значения [1, 2]. Трудности ведения пациентов с акромегалией заключаются в том, что ко времени постановки диагноза в 60—80 % случаев у больных выявляются макроаденомы гипофиза (нередко с экстраселлярным и инвазивным ростом) и присутству­ют множественные осложнения, при­водящие к потере трудоспособности и социальной дезадаптации. Нередко негативный прогноз заболевания усу­губляется малоэффективной и неадек­ватной предшествующей терапией, способствующей развитию гипофи­зарной недостаточности, зрительных и неврологических нарушений. Поэтому ранняя диагностика и последующее адекватное лечение имеют принци­пиальное значение для повышения качества и продолжительности жизни больных акромегалией [3—6].

Согласно международному консен­сусу [4], главной целью лечения акро­мегалии является увеличение продол­жительности и повышение качества жизни больных акромегалией, которое включает:

• ликвидацию (резекцию или стаби­лизацию размеров) опухоли гипофи­за [7];
• нормализацию содержания гормо­на роста (ГР) и инсулиноподобно­го ростового фактора-1 (ИРФ-I) до безопасного уровня;
• сохранение функциональной актив­ности гипофиза;
• предупреждение рецидивов;
• уменьшение выраженности (ста­билизацию или обратное развитие) клинических симптомов заболева­ния.

Исторически сформировалось три основных метода лечения акромега­лии: хирургический, лучевой и меди­каментозный. Приоритетность их использования со временем менялась — по мере уточнения этиологии заболе­вания и появления новых медицин­ских технологий. Основными факто­рами, определяющими выбор метода лечения, являются размер и направле­ние роста аденомы гипофиза, состояние зритель­ных функций, уровни гормона роста и Инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1), возраст больного и наличие сопутствующей патологии.

Хирургическое вмешательство на сегодняшний день считается основ­ным методом лечения акромегалии, позволяющим добиваться скорой ремиссии заболевания. В настоящее время средством выбора при удале­нии интраселлярных микроаденом гипофиза и неинвазивных макроаденом считается селективная аденомэктомия (транс­назальным транссфеноидальным доступом). Применение современных эндоскопических технологий позволя­ет обеспечивать доступ практически к любому месту в полости черепа, куда могут распространяться аденомы гипо­физа. В настоящее время уже разрабо­таны трехмерные эндоскопы на разных уровнях проведения сигнала: от бино­кулярных стержневых систем до пере­дачи объемного изображения посред­ством компьютерной обработки в 3D- режиме, а также систем, эмулирующих истинное трехмерное изображение [7].

При оперативном удалении микро­аденомы полная биохимическая ремиссия (с нормализацией уровня Инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1) в крови) наблюдается в 75-95 % случаев, тогда как радикальное уда­ление неинвазивной макроаденомы достигается лишь у 40-60 % пациен­тов. Сам факт наличия опухоли гипофиза боль­ших размеров (макроаденомы, гигант­ской аденомы) указывает на техниче­скую сложность достижения клинико­биохимической ремиссии. В 43 % слу­чаев сохраняется продолженный рост, а в 2-3 % случаев — рецидивирующее течение. При инвазивных макроадено­мах рекомендуется резекция (не менее 75 % от всего опухолевого объема) с последующим назначением лекар­ственной терапии [8-11].

К прогностическим факторам эффективного хирургического посо­бия относятся малый объем опухоли гипофиза без признаков инвазивного роста, содержание гормона роста (ГР) менее 45 нг/мл, квали­фицированная и опытная хирургиче­ская бригада. Напротив, значительные размеры опухоли, ее распространен­ность в кавернозные синусы и содер­жание гормона роста (ГР) более 50 нг/мл считаются основными предикторами неради- кальности предстоящего оперативного вмешательства.

По данным проведенного мета­анализа [12], послеоперационная био­химическая ремиссия акромегалии (спорадический уровень ГР < 2,5 нг/мл, ГРнадир. < 1 нг/мл, нормализация концентрации ИРФ-I) наблюдается:

• при микроаденоме (< 10 мм в диа­метре) в 75 % случаев;
  при макроаденоме (11-39 мм):
  ° интраселлярной — в 74 %,

° параселлярной (или в сторону сфеноидального синуса) — в 42 %,

° с супраселлярным ростом (без зрительных нарушений) — в 45 %;

° с супраселлярным ростом и нали­чием нарушений зрительных функций — в 33 %;

• при гигантской аденоме (> 40 мм) — в 10 % случаев.

Следует отметить, что инвазия опу­холи гипофиза в кавернозный синус является независимым предиктором неради­кальной аденомэктомии [13].

Некоторые авторы рекомендуют использовать уровень гормона роста (ГР) как маркер успешности оперативного вмешатель­ства. При предоперационном уровне ГР < 10 нг/мл ремиссия составляет 90 % случаев, при содержании ГР < 50 нг/мл прогнозируемая ремиссия — 70 %, тогда как при уровне ГР > 50 нг/мл биохимическая ремиссия наблюдается только в 25 % случаев [14].

Что касается лучевой терапии ГР-секретирующих аденом, то на сегодняшний день она утратила суще­ствовавшие ранее лидирующие пози­ции, что связано с отсроченным харак­тером лучевого эффекта и высоким риском развития осложнений. Так, при использовании метода стереотаксической радиохирургии (гамма-нож) нормализация уровня Инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1) наблю­далась через 3, 5 и 10 лет у 45, 58 и 86 % больных соответственно. Нередко таким больным назначаются повтор­ные курсы облучения, что существен­но повышает риск побочных эффек­тов, к которым относятся гипофизар­ная недостаточность, лучевые некро­зы, зрительные нарушения, вторичные опухоли, снижение когнитивных функ­ций, а также риск цереброваскулярной смертности. По литературным дан­ным, гипопитуитаризм после радио­терапии наступает приблизительно у 40-80 % больных через 10 лет после проведенного облучения. Описан слу­чай развития саркомы турецкого седла после лучевой терапии [15-17]. Таким образом, результаты лучевой терапии акромегалии не позволяют считать этот способ лечения оптимальным, поскольку значительное число облу­ченных пациентов нуждаются в допол­нительном медикаментозном пособии.

За последние десятилетия в миро­вую эндокринологическую практику активно внедряются перспективные фармакопрепараты, способствующие нормализации нарушенной соматотропной функции. Сюда входят несе­лективные и селективные агонисты дофамина, аналоги соматостатина(АС), а также блокаторы рецепторов ГР. Все эти лекарственные соединения имеют свои терапевтические ниши и показания к применению. К сожале­нию, на сегодняшний день россий­ские врачи не обладают возможностью использовать весь арсенал совре­менных препаратов, что существен­но сужает поле для терапевтического маневра и создает определенные про­блемы при лечении резистентных опу­холей. Ниже представлены основные лекарственные группы и рекомендуе­мые схемы их использования.

Агонисты дофамина

В 1970-1980-х гг. ведущее место в лекарственной терапии акромегалии занимал стимулятор дофаминергических рецепторов — полусинтетический алкалоид спорыньи — бромокриптин, обладающий способностью вызывать парадоксальное снижение уровня гормона роста примерно у 40-50 % больных акромегалией. Относительная эффективность и продолжительность действия бромокриптина способство­вали широкому применению этого препарата в клинической практике для контроля соматотропной функции [18-19].

Однако по мере длительного кли­нического использования бромокриптина обратили внимание на недо­статочную эффективность препарата и избирательную чувствительность к нему. Оказалось, что бромокриптин обладал наибольшей эффективностью при лечении больных со смешанными опухолями гипофиза, избыточно про­дуцирующими как ГР, так и пролак- тин, что было обусловлено влиянием препарата на Д2-рецепторы опухоле­вых клеток. Именно этой категорией больных были достигнуты выражен­ные положительные результаты.

В настоящее время на смену бромокриптину пришли селективные и пролонгированные Д2-агонисты дофа­мина (квинаголид и каберголин). При применении каберголина в дозе от 1,0 до 3,5 мг в неделю у 60-70 % больных со смешанными аденома­ми наблюдалось достоверное сни­жение уровня ИРФ-I, а в 30-50 % случаев — его полная нормализация. Уменьшение размеров аденомы гипо­физа отмечено в 55 % случаев. Вместе с тем современные международные обозреватели скептически оценивают перспективы использования препара­тов этой группы в качестве моноте­рапии. Только каберголин сохраняет свою доказанную эффективность при акромегалии, однако результаты его клинического использования явно незначительные: ремиссия наблюдает­ся лишь в 10 % случаев [20].

С учетом всего этого можно сде­лать вывод, что показанием к назна­чению препаратов группы агонистов дофамина больным акромегалиейявляется наличие смешанной адено­мы гипофиза (соматопролактиномы или маммосоматотропиномы) с уме­ренной функциональной активностью. Согласно современным рекомендаци­ям, использование каберголина при лечении акромегалии показано паци­ентам, предпочитающим прием толь­ко пероральных препаратов; после нерадикальной аденомэктомии — при наличии гиперпролактинемии и небольшом повышении уровней ГР и ИРФ-I; в качестве дополнительной терапии больных, получающих макси­мальные дозы АС [20].

Аналоги соматостатина

Среди фармакологических средств, активно используемых в лечении акро­мегалии, особое место занимают аналоги соматостатина (октреотид и ланреотид), обладаю­щие выраженными антисекреторным и антипролиферативным действиями [21]. В отличие от нативного соматостатина АС избирательно связываются со 2-м и 5-м подтипами соматостатиновых рецепторов (ССР), контро­лирующими секрецию гормона роста (ГР). Причем, согласно данным цитохимических исследований, их аффинитет ко 2-му лиганду в 10 раз выше, чем к 5-му под­типу ССР. Клетки ГР-секретирующих аденом гипофиза также преимуще­ственно экспрессируют 2-й и 5-й под­типы ССР, аффинность к которым может отличаться в различных морфо­логических типах опухолей. Согласно данным иммуногистохимического обследования, в материале удаленных опухолей наблюдается следующее чис­ленное соотношение известных под­типов ССР: 2-й > 5-й > 1-й > 3-й. При этом 2-й подтип ССР является веду­щим в реализации физиологического действия соматостатина. Четвертый подтип ССР в соматотропиномах не идентифицируется. Помимо антисе- креторного действия нативный соматостатин ингибирует пролиферацию клеток путем приостановки клеточно­го цикла, индукции апоптоза, сниже­ния продукции ростовых факторов и блокирования ангиогенеза [21].

На сегодняшний день собрана широкая доказательная база, под­тверждающая положительное влия­ние аналогов соматостатина (октреотида и ланреотида) на лечение акромегалии. Особо под­черкивается, что на чувствительных к октреотиду пациентов АС оказы­вают выраженные антисекреторное и антипролиферативное действия, способствуя повышению качества жизни и выживаемости больных [22-29].

К настоящему времени в России зарегистрированы следующие препа­раты группы аналогов соматостатина:

А. Октреотид-содержащие:

1. Препараты короткого действия для подкожного введения — Сандостатин (Новартис Фарма, Швейцария), октреотид (ЗАО “Фармсинтез”, Россия), ампулы по 50 и 100 мкг/мл; октреотид (ЗАО “Ф-Синтез”, Россия), ампулы по 50, 100 и 300 мкг/мл.

2. Препараты продленного действия для внутримышечного введения — Сандостатин ЛАР (Новартис Фарма, Швейцария), Октреотид-Депо (ЗАО “Фармсинтез”, Россия), Октреотид— Лонг ФС (ЗАО “Ф-Синтез”, Россия) в дозировках 10, 20 и 30 мг/28 дней.

Б. Ланреотид-содержащие препараты:

1. Препарат продленного действия — Соматулин® Аутожель® (Ипсен, Франция) 120 мг/4-8 недель подкож­но.

Наиболее известным оригиналь­ным препаратом группы октреотидсодержащих пролонгированных аналогов соматостатина является СандостатинЛАР, длитель­ность эффекта которого достигается путем включения активного вещества (октреотида) в микросферы, состоя­щие из особого поли-DL-лактид-когликолид-глюкозного полимера, обеспечивающего постепенное высво­бождение препарата из внутримышеч­ного депо. В последующем введенные микросферы подвергаются биоде­градации путем гидролиза. При дозе препарата 10-30 мг терапевтическая концентрация Сандостатина ЛАР в крови сохраняется в течение 28 дней. Наивысшей разрешенной в РФ дозой препарата, отраженной в инструкции по применению, является 30 мг.

Другая зарегистрированная в РФ оригинальная лекарственная форма пролонгированного АС — Соматулин® Аутожель® 120 мг, активным веще­ством которого является ланреотид. Благодаря своему химическому составу ланреотид принципиально отличается от октреотида. Введение в структуру соединения D-триптофана существенно увеличивает стабиль­ность, а D-аланина — избиратель­ность действия молекулы. Соматулин® Аутожель® 120 мг представляет собой перенасыщенный водный раствор ланреотида и молекул воды с образова­нием геля. К достоинствам препарата относятся отсутствие фармакологиче­ского носителя, большая длительность действия (до 56 дней) за счет медлен­ной диффузии кристаллов из подкож­ного депо, равномерность фармако­кинетического профиля с отсутствием первоначальных пиков гиперконцен­трации, наличие готовой к примене­нию лекарственной формы, малый объем вводимого вещества и подкож­ный способ введения. Все это обеспе­чивает не только стабильный лечебный эффект, но и комфорт для пациентов. При этом простота инъекций исключа­ет необходимость привлечения квали­фицированного персонала и позволяет вводить препарат в домашних усло­виях самостоятельно или с помощью близких. Положительным отличием Соматулина® Аутожель® также являет­ся возможность (по показаниям) уве­личения интервала между инъекциями до 8 недель, что безусловно повыша­ет степень свободы и качество жизни больных (табл. 1) [21-22].

Таблица 1. Различия в способах введения Сандостатина ЛАР и Соматулина® Аутожель®.

Проведенные сравнительные иссле­дования отмечают сходную терапевти­ческую эффективность Сандостатина ЛАР и Соматулина® Аутожель® при большей продолжительности лечебно­го действия последнего [22, 23].

В настоящее время аналоги соматостатина использу­ются как в комбинации с хирурги­ческим вмешательством (пред- и/или послеоперационно), так и в качестве самостоятельной первичной терапии. Доказано, что эффективность лечения зависит от базального уровня гормона роста (ГР), нали­чия специфических функционирую — щих рецепторов и продолжительности лечения. По данным P.U. Freda и соавт., вторичная терапия Сандостатином ЛАР или Соматулином способствова­ла нормализации уровня ГР в 56 и 49 %, а концентрации ИРФ-I — в 66 и 48 % случаев соответственно [24]. Еще более обнадеживающие свиде­тельства эффективного действия аналогов соматостатина при продолжительном использовании приведены S. Melmed. В результа­те длительного (более 9 лет) приема Сандостатина ЛАР и Соматулина 80 % пациентов удавалось поддержи­вать уровень гормона роста (ГР) менее 2,5 нг/мл при нормальном содержании Инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1) с соответствующим снижением выра­женности клинических проявле­ний и улучшением качества жизни. Уменьшение объема опухоли гипофизанаблю­далось у 50 % больных. Однако пре­кращение терапии нередко приво­дило к усилению опухолевого роста [25-27].

Полученные результаты убедительно свидетельствуют о том, что использо­вание аналогов соматостатина в качестве первичной или вторичной медикаментозной терапии способствует нормализации содержа­ния Инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1) у 67-75 % больных, а также статистически значимому уменьше­нию размеров аденомы гипофиза при­мерно у 75 % пациентов после годич­ного курса лечения [28-29].

В 2000 г. спектр лекарственных средств лечения акромегалии допол­нил новый препарат, пегвисомант (Сомаверт), — генно-инженерный аналог эндогенного гормона роста с 9 мутациями. Произведенные разра­ботчиками аминокислотные замены блокируют связывание препарата с одной рецепторной субъединицей, но значительно повышают аффинность к другой субъединице рецептора ГР. Таким образом, данное соединение путем конкурентного ингибирования блокирует биологическое действие нативного гормона роста (ГР) в периферических тка­нях и органах, способствуя терапев­тическому снижению уровня Инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1) в сыворотке крови и профилактике осложнений.

В результате проведенных клиниче­ских исследований (ACROSTADY и GPOS) было отмечено, что исполь­зование пегвисоманта в течение 12 месяцев обеспечивало нормализа­цию уровня Инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1) у 97 % больных и регресс многих клинических симпто­мов. Наблюдались улучшение показа­телей углеводного обмена, снижение инсулинорезистентности, повышение кардиальной функции, увеличение толерантности к физической нагруз­ке, снижение кардиоваскулярно­го риска. Начальная доза препарата составляет 10 мг/сут подкожно, мак­симальная суточная доза — 30 мг/сут. В настоящее время разработана про­лонгированная форма препарата с частотой введения 80 мг внутримы­шечно 1 раз в неделю [30, 31].

Если говорить о существующих про­блемах медикаментозной терапии, сле­дует отметить, что в последнее время появляется все больше критических статей, авторы которых не разделя­ют первоначального мнения относи­тельно абсолютной эффективности аналогов соматостатина при лечении акромегалии. Примерно у 30-40 % больных выявляется пер­вичная резистентность к аналогам соматостатина, которая практически сохраняется как при про­лонгации лечения, так и при увеличе­нии дозы препарата [27]. Кроме того, обсуждается вопрос о развитии вто­ричной резистентности к аналогам соматостатина, обуслов­ленной их цитостатическим и цитотоксическим эффектами, что также следует учитывать при проведении фармакотерапии.

Молекулярные основы избиратель­ной чувствительности соматотропином к аналогам соматостатина стали активно изучаться в тече­ние последних 10 лет. Наблюдаемые различия в чувствительности к пре­парату объясняются своеобразием плотности, аффинитета и экспрессии соматостатиновых и дофаминовых рецепторов в опухолевых клетках. Ряд авторов связывают наличие резистент­ности с патологическим изменением нативной архитектоники и нарушени­ем синергического действия 2-го и 5-го подтипов ССР в опухолевых клетках, в основе которых могут лежать гене­тические или соматические анома­лии [32-34]. К настоящему времени считается доказанным, что снижение чувствительности к АС обусловлено уменьшением экспрессии 2-го подтипа ССР в опухолевых клетках, который, по мнению авторов, играет ведущую роль в ингибировании секреции ГР [34, 35]. Более того, предполагается, что именно 2-й подтип ССР обладает антитуморогенным эффектом [36].

Существует мнение относитель­но расовой предрасположенности к определенным генетическим дефек­там. Так, мутации рецепторного белка GSP-а в опухолевых клетках, при кото­рых сохраняется рецепторная экспрес­сия и чувствительность к аналогам соматостатина, наиболее часто регистрируются среди предста­вителей кавказской расы, населения Азии и Мексики. При мутациях друго­го рода такой особой чувствительности не наблюдается. Не исключен вариант снижения антиангиогенного влияния аналогов соматостатина, что отражается на уменьшении их антитуморогенного эффекта [37-39].

По мнению Н. Pisarek и соавт., наблюдаемая вариабельность экспрес­сии отдельных подтипов ССР сви­детельствует прежде всего о том, что соматотропиномы представляют собой разнородную группу гипофизарных опухолей с различной рецепторной архитектоникой. Поэтому представля­ется важным предварительное опреде­ление рецепторного профиля для каж­дой опухоли с целью использования адекватной лечебной тактики [40].

К сожалению, в настоящее время отсутствует согласованное мнение относительно контрольного срока для оценки феномена первичной рези­стентности. Одни авторы предлагают 12-месячный срок пробного лечения АС. Другие считают, что уровень гормона роста (ГР) через 3 месяца и содержание Инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1) в крови через 6 месяцев от начала лече­ния являются предикторами эффек­тивности дальнейшей лекарственной терапии [41].

Известное многообразие морфо­логических форм ГР-секретирующих аденом, различающихся по степени видовой дифференцировки опухоле­вых клеток, изначально предполагает различную рецепторную экспрессию, а следовательно, и отличия в чувстви­тельности к тем или иным препара­там. Поэтому, для того чтобы оста­новить сформировавшуюся порочную практику лекарственной терапии по схеме ex juvantibus (а вдруг поможет?), избежать имитации лечения и достичь скорейшей клинико-биохимической ремиссии акромегалии, необходима разработка прогностических маркеров, позволяющих уже на амбулаторном уровне выявлять особенности опухо­левого построения и определять адек­ватную лечебную стратегию. Наиболее приемлемым, на наш взгляд, методом предварительной оценки чувстви­тельности к аналогам соматостатинаявляется проведе­ние 3-дневной пробы с октреотидом, результаты которой коррелируют с эффективностью продолжительного использования аналогов соматостатина. Снижение уровня Инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1) на фоне пробы менее 30 % от исходного указывает на низкую экспрессию 2-го подтипа ССР в опу­холевых клетках и, соответственно, резистентность к АС [42]. Следует отметить, что медикаментозное лече­ние больных с частичной или полной резистентностью к аналогам соматостатина представляется наиболее сложной проблемой.

Поэтому в случае отсутствия воз­можности проведения радикального хирургического лечения предлагают­ся различные варианты достижения клинико-биохимической ремиссии:

• использование способа поступатель­ной эскалации доз октреотида (ланреотида), нередко выше предельно зарегистрированных;
• добавление к терапии аналогов соматостатина антагони­ста рецепторов ГР пегвисоманта;
• подключение к терапии аналогов соматостатина агони­стов дофаминергических рецепторов (каберголина).

Эскалация доз аналогов соматостатина и уменьшение интервалов между инъекциями

Эффективность последовательного повышения доз АС (октреотида) была изучена в четырех небольших клини­ческих исследованиях. В одном из них участвовали 56 пациентов с вновь диагности-рованной акромегалией, кото­рые к моменту включения в исследо­вание 3 месяца получали октреотид ЛАР 20 мг/28 дней [43]. В результате лечения 24 (43 %) пациента достигли компенсации; 32 пациентам потребо­валось повышение дозы через 9 меся­цев до 30 мг/28 дней. Из 32 пациентов, получавших октреотид ЛАР 30 мг/28 дней в течение 9 месяцев, 17 (30,3 %) больных не достигли компенсации на дозе 30 мг и были переведены на дозу 40 мг/28 дней. Из 17 пациентов, полу­чавших октреотид ЛАР 40 мг в течение 12 месяцев, только 6 (35,3 %) достиг­ли контроля заболевания по уровню Инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1) и гормона роста (ГР).

По результатам данного иссле­дования можно сделать три вывода. Во-первых, для 30 % больных мак­симально зарегистрированная доза препарата (30 мг/28 дней) оказалась неэффективной в отношении дости­жения медикаментозной ремиссии, что соответствует мировой практи­ке. Во-вторых, эскалация дозы до 40 мг/28 дней позволила достичь меди­каментозной ремиссии лишь 30 % больных резистентной группы, при этом мы не затрагиваем правовые аспекты использования не зареги­стрированных в России доз препарата. И в-третьих, что представляется более тревожным: длительная (в течение 2 лет) и упорная медикаментозная терапия аналогами соматостатина так и не привела 20 % больных к достижению безопасных уровней гормона роста (ГР) и Инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1) и, следователь­но, повышению выживаемости, что указывает на изначально ошибочную тактику лечения и упущенные возмож­ности своевременной помощи пациен­там, резистент-ным к аналогам соматостатина.

В другом рандомизированном открытом многоцентровом исследо­вании сравнивали эффективность и безопасность лечения больных некон­тролируемой акромегалией в течение 6 месяцев с использованием различ­ных режимов введения препарата: октреотидом в дозах 60 мг/28 дней (11 больных) или 30 мг/21 день (15 пациентов). Критериями включения были снижение уровней ГР на 50 % и более и превышение возрастных и половых значений Инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1) при лече­нии Октреотидом ЛАР в дозе 30 мг/28 дней или Соматулином® Аутожель® в дозе 120 мг/28 дней в течение 6 меся­цев [44]. В результате обнаружено, что лечение октреотидом ЛАР в высоких дозах (60 мг/28 дней) способствовало нормализации уровней ГР у 3 (27 %), а ИРФ-I — у 4 (36 %) из 11 паци­ентов, не поддававшихся ранее кон­тролю максимальными рутинными дозировками октреотида или ланреотида. Вариант лечения с укорочением интервалов между инъекциями до 21 дня себя не оправдал, поскольку ни у одного из 15 пациентов не отмече­но нормализации уровня Инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1). Что же касается влияния данных режимов на размеры опухолевой ткани, то оно было крайне незначительным (умень­шение на 11 % в высокодозной группе и на 14 % — в группе с более частым введением препарата) и статистически незначимо. Более того, у одной боль­ной группы с более частым приемом препарата отмечен продолженный рост опухоли гипофиза. Данные опросников качества жизни продемонстрировали небольшие различия по шкале физи­ческого состояния в пользу дозировки 30 мг/21 день и очень незначитель­ное различие в отношении психи­ческого статуса в пользу дозировки 60 мг/28 дней.

Таким образом, существенное (запредельное) увеличение дозы не способствовало достижению основной массой пациентов желаемой медика­ментозной ремиссии. При этом сле­дует учитывать то обстоятельство, что сохраняющееся высокое содержание гормона роста (ГР) (более 2,5 ммоль/л) является факто­ром, ассоциированным с увеличением смертности в популяции пациентов с некомпенсированной акромегалией.

Следует отметить, что на сегод­няшний день в РФ для препаратов октреотида максимальной зарегистри­рованной дозой является 30 мг/28 дней. Назначение лечения в больших дозировках — это своего рода “терапия отчаяния” в отсутствие знаний о суще­ствовании других доступных лечебных возможностей.

Опыт применения ланреотида в дозах, превышающих 120 мг в месяц с интервалом введения 1 раз в 3 недели, сводится к ограниченному числу клинических случаев. Для двух пациентов с акромегалией, имеющих противопоказания к хирургическому лечению, доза ланреотида последова­тельно повышалась до 180 мг каждые 3-4 недели в течение 3-6 месяцев. У этих пациентов наблюдалось умень­шение объема опухоли гипофизабез увеличе­ния числа нежелательных побочных эффектов. Было также описано кли­ническое использование высоких доз Соматулина® Аутожеля® 6 пациента­ми, у которых доза препарата была доведена до 180 мг/28 дней.

Завершая эту тему, следует под­черкнуть, что потенциал длительного применения аналогов соматостатина в дозировках, превы­шающих максимальные зарегистриро­ванные, еще не был системно проана­лизирован в формате проспективного рандомизированного исследования в отношении контроля уровня гормона роста (ГР), эффекта уменьшения объема опухо­ли и профиля безопасности лечения. Важно оценить соотношение “затра­ты-эффективность” по сравнению с другими вариантами медикаментозной терапии (например, комбинированно­го лечения) [45].

Комбинация аналогов соматостатина с пегвисомантом

Второе направление исследова­ний посвящено изучению эффектов комплексного использования пег- висоманта и аналогов соматостатина, где были получены обнадеживающие результаты. Так, у больных с частичной резистентностью к аналогам соматостатина, получавших ежемесячные инъ­екции октреотида ЛАР или ланреотида Аутожель в максимальных зарегистри­рованных дозах, дополнительное при­менение пегвисоманта (1-2 инъекции в неделю, 60 мг) способствовало нор­мализации уровня ИРФ-I у 18 (95 %) из 19 пациентов через 42 недели после начала его приема. При продолжении терапии в течение 2,5 лет контроль заболевания был достигнут 100 % пациентов. Более того, совместное использование этих препаратов способ­ствовало снижению терапевтической дозы каждого из них, а следовательно, и общей стоимости лечения [46]. Эти данные подтверждают необходимость внедрения пегвисоманта в клиниче­скую практику российских эндокрино­логов.

Комбинация аналогов соматостатина с каберголином

Эффективность комбинации каберголина с аналогами соматостатина изучена в ряде клини­ческих исследований. Например, в открытом проспективном исследова­нии изучалось совместное применение данных препаратов 19 пациентами с акромегалией, резистентных к тера­пии аналогами соматостатина. На фоне ранее проведенного лечения отмечено частичное снижение уровней гормона роста (ГР) и Инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1), однако “безо­пасные” концентрации этих гормонов в крови все же не были достигнуты. При добавлении к лечению каберголина уровень гормона роста (ГР) опустился ниже 2,5 мкг/л у 4 (21 %) человек, уро­вень Инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1) нормализовался у 8 (42 %) пациентов. Снижение содержания как гормона роста (ГР), так и Инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1) было отмечено у 9 (47 %), уменьшение одного из пара­метров — у 6 (32 %) пациентов, без изменений — у 2 и ухудшение зафикси­ровано для 2 больных. Было показано, что конечные результаты не зависели от исходного уровня пролактина. В качестве дополнительного аргумента в пользу сочетанного использования данных препаратов приводится тот факт, что октреотид путем увеличения продолжительности транзита каберголина в тонком и толстом кишечнике повышает биодоступность последнего и улучшает его действие.

На основании результатов исследо­вания был сделан вывод, что добав­ление каберголина к лечению депоформами аналогами соматостатина позволяет достигать нормализации уровня Инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1) 42 % пациентов из всей группы. С учетом большей доступности каберголина (в т. ч. и с точки зрения затрат) по срав­нению с пегвисомантом комбиниро­ванный алгоритм лечения может быть рассмотрен в качестве эффективного решения для пациентов, частично (или существенно) резистентных к моно­терапии аналогами соматостатина [47].

Эффективность добавления аго­нистов дофамина к аналогами соматостатина пролон­гированного действия также была оценена в ретроспективном обзоре Шеффилдского регистра акромега­лии [48]. При этом с целью выявления возможных взаимосвязей были иссле­дованы следующие критерии: распре­деление пациентов, дата постановки диагноза, подробности хирургической операции и лучевой терапии, начало/прекращение лечения, средний уро­вень гормона роста (ГР) (среднее значение из 5 образ­цов крови в течение дня), уровни Инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1) и пролактина. После анализа перечисленных данных 9 пациентов были переведены на комбинирован­ную терапию агонистами дофамина + АС. Сравнение медиан гормона роста (ГР) и Инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1) показало, что добавление агонистов дофамина к терапии АС позволяет достигать снижения уровня гормона роста (ГР) на 24 %, а Инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1) — на 35 % [48].

Поиск исследований по монотерапии каберголином и добавлению каберголина к терапии аналогами соматостатина при акромегалии, опубликованных на ресурсах Pubmed, Pascal, Embase, Google Scholar, позволил выбрать 15 работ (11 проспективных) с участием 237 пациентов. В 9 исследова­ниях изучали эффективность каберголина в качестве монотерапии: 51 (34 %) из 149 пациентов достигли нормализа­ции уровня ИРФ-I. В 5 исследованиях оценивали эффективность комбинации каберголина и аналогов соматостатина: 40 (52 %) пациентов достигли нормализации уровня ИРФ-I. Было также подчеркнуто, что эффект поддерживался среди пациентов с нормопролактинемией.

Таким образом, комбинация агони­стов дофамина и аналогов соматостатина в терапии паци­ентов, частично резистентных к моно­терапии АС, позволяет эффективно контролировать заболевание 50 % больных.

Интересную терапевтическую воз­можность с точки зрения клиническо­го эффекта может представлять пере­вод пациентов, не достигших клини­ческого и биохимического улучшения на фоне длительного лечения сверхмаксимальными дозами октреотида (Сандостатина ЛАР, Октреотида-Депо, Октреотида-Лонг), на максимальную дозировку ланреотида (Соматулина® Аутожель®) в комбинации с кабер- голином. Комбинация ланреотида и каберголина позволяет, согласно имеющимся данным, снижать затраты на лечение и достигать эффективно­го контроля заболевания у большего числа пациентов (не менее 50 %), чем при изолированном увеличении доз аналогов соматостатина (не более 30 %) [6, 49].

Поскольку данный подход к лече­нию больных с частичной резистент­ностью представляется в наших усло­виях наиболее доступным, хотелось бы поделиться собственным опытом по комбинированной фармакотерапии акромегалии.

На базе Эндокринологического диспансера Департамента здравоох­ранения Москвы и Первого МГМУ им. И.М. Сеченова с 2003 г. функцио­нирует Московский регистр больных акромегалией, включающий 364 паци­ента. Это позволяет осуществлять дина­мическое наблюдение и мониторинг лечения. В настоящее время 185 паци­ентов с акромегалией получают меди­каментозное лечение аналогами соматостатина: октреотидом (Сандостатин ЛАР, Октреотид-Депо, Октреотид-Лонг) — 54 % и ланреотидом (Соматулин® Аутожель®) — 46 % больных.

В 2011 г. из числа входящих в регистр была выделена группа из 79 пациентов, ранее получавших лечение октреотидом (Сандостатином ЛАР) в субмаксимальной дозе (40 мг/28 дней). Все они были переведены на ланреотид (Соматулин® Аутожель® 120 мг/28 дней). Следует отметить, что на момент перевода лишь 5 % больных были в состоянии клинико-гормональной ремиссии. У остальных 95 % пациентов на фоне длительного применения октреотида (40 мг/28 дней) уровень ИРФ-1 оста­вался высоким. Из указанных 79 боль­ных были прооперированы 2 человека с последующей отменой медикамен­тозного лечения, 52 пациента полу­чали монотерапию Соматулином® Аутожель® (120 мг/28 дней), а 25 паци­ентов — комбинированную терапию Соматулином® Аутожель® (120 мг/28 дней) и каберголином (1,0-3,5 мг в неделю). Длительность терапии соста­вила 6-12 месяцев. В результате про­веденного лечения были получены следующие результаты: у 65 (82 %) пациентов была отмечена положи­тельная динамика в виде снижения уровней Инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1) и соматотропного гормона (СТГ), отсутствия клини­ческих симптомов, а также умень­шения размеров опухоли по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга. При этом для 11 (14 %) пациентов компенсация была достигнута по всем указанным пара­метрам, а для 54 (68 %) — по 3 пара­метрам. У 12 (15 %) пациентов хотя и не отмечено положительной динамики данных параметров, но дальнейшего ухудшения состояния не происходило (табл. 2). Полученные данные позво­ляют говорить о возможности терапии пациентов с акромегалией, частично резистентных к лечению АС, с помо­щью их комбинации с агонистами дофамина, а также путем перевода с одного АС на другой.

Таблица 2. Результаты лечения акромегалии ланреотидом (Соматулин® Аутожель®, 2011-2012 гг, Москва).

Перевод пациентов, не достигших клинического и биохимического улуч­шения на фоне длительного лече­ния октреотидом (Сандостатин ЛАР, Октреотид-Депо, Октреотид-Лонг) в дозе, выше рекомендуемой инструк­цией по применению, на ланреотид (Соматулин® Аутожель® в максималь­ной дозировке 120 мг/28 дней) в комби­нации с каберголином позволяет сни­жать затраты на лечение и достигать эффективного контроля заболевания для большего числа пациентов (не менее 50 %), чем при поступательной эскала­ции доз АС (не более 30 %) [50, 51].

Соматулин® Аутожель® отличается хорошей переносимостью. Из побоч­ных эффектов наблюдались диарея (37 %), боли в животе (19 %) пато­логический насморк (11 %). Обычно эти симптомы сохранялись в течение короткого периода времени и умень­шались по мере продолжения терапии. В 8 % случаев были зарегистрированы камни в желчном пузыре в отсутствие клинической симптоматики, застой желчи, расширение желчного протока, что обусловлено снижением мотори­ки желчевыводящих путей. В незна­чительном числе случаев наблюдались боли и высыпания в месте инъекции.

Препараты, используемые сейчас в мире для лечения акромегалии, могут рассматриваться как второе поколе­ние эффективных ГР-подавляющих средств. Но даже наличие этих лекарств не решает проблемы лече­ния всех пациентов. Одним из новых АС, который проходит клинические исследования, является пасиреотид (SOM230). Он обладает высоким срод­ством к рецепторам соматостатина 1, 2, 3 и 5 по сравнению с октреотидом. Кроме того, по сравнению с октреотидом пасиреотид имеет in vitro в 40 раз выше сродство к SST5, в 30 выше — к SST1 и в 5 раз выше к SST3, но в 2 раза ниже к SST2. Клинические исследова­ния продемонстрировали слабую спо­собность пасиреотида воздействовать на SST2-рецепторы и вызывать анта­гонистическое действие [52]. Однако последние клинические исследования не подтвердили эффективность данно­го препарата в лечении акромегалии.

При проведении многоцентрового рандомизированного двойного слепо­го исследования было показано преи­мущество пасиреотида перед октреотидом ЛАР для больных с неудовлет­ворительным контролем акромегалии. Отмечено, что использование пасиреотида ЛАР в дозе 40-60 мг/28 дней в течение года способствовало дости­жению биохимического контроля 21 % больных группы ранее плохо компен­сированных пациентов при приеме максимальных доз Сандостатина ЛАР (30 мг/28 дней). Уменьшение объе­ма опухолевой ткани через 6 месяцев составило 39,7 против 38,0 % соответ­ственно и было статистически незна­чимым. Несмотря на удовлетворитель­ную переносимость, следует отметить, что у 65 % больных, получавших пасиреотид ЛАР, наблюдалось нарушение углеводного обмена по сравнению с 18,4 % пациентов, получавших октреотидЛАР, что снижает перспективы его широкого использования нерезистент­ными больными [52].

Таким образом, в настоящее время в распоряжении эндокринолога име­ются эффективные препараты лечения акромегалии, помогающие повышать его эффективность путем применения комбинированной терапии. Важной составляющей стратегии медикамен­тозного лечения является предвари­тельное определение чувствительности к АС и перспективности их длитель­ного использования. Внедрение в кли­ническую практику новых лекарствен­ных препаратов позволит добиваться скорейшего достижения клинико­биохимической ремиссии заболевания как главного условия профилактики осложнений, повышения качества и продолжительности жизни больных акромегалией.