Далантаева Н.С., Пигарова Е.А.*, Дзеранова Л.К., Рожинская Л.Я., Дедов И.И.
ФГБУ Эндокринологический научный центр Минздравсоцразвития России, Москва
(директор – президент РАМН, академик РАН и РАМН И.И. Дедов)
Резюме. Генетические аспекты семейных изолированных аденом гипофиза (FIPA) стремительно расширяются в течение последних нескольких лет. Обнаружено, что около 20% этих семей FIPA имеют мутации в гене AIP, кодирующем белок арилуглеводородного рецептора.
Количество выявленных AIP-положительных FIPA семей растет во всем мире.
Акромегалия является тяжелым нейроэндокринным заболеванием, которое является следствием хронической гиперпродукции гормона роста и инсулиноподобного ростового фактора 1 (Инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1)). Качество жизни пациентов, частота поражения различных органов и систем и продолжительность жизни зависят от концентраций гормона роста и Инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1).
Основной причиной акромегалии является опухоль гипофиза, которая у большинства (до 75%) пациентов достигает значительных размеров и выходит за пределы турецкого седла. Целями лечения акромегалии являются: нормализация секреции гормона роста и Инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1), а также контроль над размерами опухоли гипофиза (отсутствие прогормона ростаессии роста или уменьшение ее размеров). Частота ремиссии акромегалии после нейро-хирургического удаления гормона роста-продуцирующей опухоли гипофиза не превышает, по данным различных исследований, 33–53%, поэтому около 60–67% пациентов нуждаются в дополнительной эффективной терапии. Учитывая незначительную эффективность лучевых методов лечения акромегалии, медикаментозное лечение данного заболевания стало игормона ростаать более существенную роль.
Новым перспективным направлением медикаментозного лечения акромегалии является использование препаратов, вызывающих конкурентное ингибирование рецепторов периферических тканей к гормона роста. Известно, что рецептор соматотропина состоит из двух субъединиц, одновременная активизация которых под влиянием гормона роста способствует димеризации функционирующего рецептора, обеспечивая тем самым индукцию синтеза и секреции Инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1).
Мы представляем вашему вниманию клинический случай пациента, длительно получающего аналоги соматостатина, дальнейшая тактика ведения которого ставит перед клиницистом ряд вопросов.
Пациент Д., 1977 года рождения, считает себя больным с 14 лет, когда стал отмечать быстрое увеличение роста (в год прирост составлял 5 + 6 + 8 + 10 см), настоящее время рост пациента составляет 202 см. В 15 лет появились периодические головные боли, которые затем стали более интенсивными и приобрели постоянный характер. Принимал анальгетики в больших дозировках, без стойкого эффекта. В 16 лет проведена лазерокоагуляция по поводу отслойки сетчатки. Продолжали беспокоить головные боли, появились головокружения, периодически понижалось АД.
В 17-летнем возрасте обратился в НИИ нейрохирургии им. Бурденко в связи с постоянными интенсивными головными болями, которые не купировались приемом анальгетиков, эпизодами потери сознания. При обследовании на КТ головного мозга была выявлена эндопараселлярная аденома гипофиза и проведена гамма-терапия на гипофизарную область в суммарной дозе 52 гормона роста. В послелучевом периоде была назначена заместительная терапия гипотиреоза и надпочечниковой недостаточности: тиреотомом и кортизол ацетатом. Год спустя головные боли усилились, вновь обратился в НИИ нейрохирургии им. Бурденко, где определен базальный уровень соматотропного гормона (СТГ), который составил более 50 нг/мл, тогда же было выявлено узловое образование в щитовидной железе (1,4 х 1,2 см). В 19-летнем возрасте пациенту была проведена трансназальная аденомэктомия, после чего стал наблюдаться в ФГБУ Эндокринологический научный центр (ЭНЦ). В 1996 г. в ФГБУ ЭНЦ при обследовании выявлено увеличение узла щитовидной железы (до 2,5 х 1,6 см), выполнена субтотальная резекция левой доли щитовидной железы по поводу узлового зоба. Проводилась коррекция заместительной терапии. В Ритм соматотропного гормона (СТГ) составил: 8.00 – 83,1, 16.00 – 43,9, 23.00 – 56,1 нг/мл. Уровни ТТГ, ЛГ, ФСГ, пролактина и тестостерона находились в пределах референсных значений. С целью антипролиферативного эффекта назначен норпролак в дозе до 300 мг/сут. На фоне приема норпролака уровень соматотропного гормона (СТГ) снизился до 8–13 нг/мл. Рост больного продолжал увеличиваться, уровень соматотропного гормона (СТГ) на фоне приема 300 мг Норпролака составлял до 70 нг/мл. В 1997 г. Назначено лечение Сандостатином 0,1 мг подкожно 2 раза в день, на фоне чего отметил уменьшение головных болей.Через 2 месяца лечение Сандостатином было прекращено из-за дороговизны препарата. В 1998 г. лечение Сандостатином проводилось курсами, уровни соматотропного гормона (СТГ) составляли 19,9–30,6 нг/мл. В 1999 г. к терапии добавлен каберголин.
Присоединение к терапии Сандостатином ЛАР длительно действующих агонистов дофамина (каберголина) в ряде случаев способствует более выраженному клиническому эффекту. При сочетанном действии этих препаратов эффективность лечения (достижение безопасного уровня гормона роста и нормализация уровня Инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1)) увеличивается до 75%.
На этом фоне соматотропного гормона (СТГ) в пределах 10,0–19,9 нг/мл. В последующем проводилось лечение различными дозировками Сандостатина ЛАР и каберголина. В 2004 г. на МРТ головного мозга выявлена дополнительная ткань в обоих кавернозных синусах. Таким образом, за все время динамического наблюдения, несмотря на проводимую терапию, снижения гормональной активности зафиксировано не было (табл. 1), но у пациента на фоне комбинированного лечения отмечалась клиническая ремиссия: уменьшились слабость, потливость, повысилась работоспособность.
При очередной госпитализации в ФГБУ ЭНЦ выявлена отрицательная динамика в гормональном анализе (см. табл. 1), на МРТ головного мозга – дополнительная ткань в кавернозных синусах, послеоперационные, постлучевые изменения селлярной области, кавернозных синусов. По сравнению с предыдущим исследованием – без существенной динамики размеров.
В настоящее время у пациента с активной акромегалией не выявлено сердечно-сосудистых заболеваний. В то же время персистирует гиперхолестеринемия, уровень холестерина 6,6 ммоль/л (3,3–5,2).
Основным же вопросом перед клиницистом является дальнейшая тактика ведения пациента. Повторная лучевая терапия или использование новых медикаментозных средств?
На современном этапе лучевой метод лечения заключается в использовании стереотаксических методов радиохирургии – протонного облучения гипофиза и гамма-ножа, воздействие которых носит более локальный и менее безопасный для окружающих тканей характер. Однако при проведении лучевой терапии снижение концентраций гормона роста и Инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1) до безопасного уровня наблюдается только спустя 5–10 и более лет. Это, по сути, обрекает пациента на длительный период декомпенсации, что негативно влияет на продолжительность жизни. Поэтому с учетом отсроченного эффекта от проведенного облучения и высокого риска развития осложнений (гипопитуитаризм, неврологические нарушения, лучевые некрозы, постлучевая энцефалопатия), снижающих качество жизни и выживаемость, показания к лучевому лечению в настоящее время значительно сужены. Этот метод используется либо при неэффективности, либо при отказе больного от оперативного и/или медикаментозного лечения [1, 2].
Данный пациент является кандидатом для получения терапии антагонистами рецепторов гормона роста.
Пегвисомант, являющийся антагонистом рецепторов гормона роста, блокирует биологическое действие соматотропного гормона (СТГ), что проявляется снижением и нормализацией содержания Инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1) в сыворотке крови больных акромегалией в 97% случаев, тогда как уровень гормона роста в сыворотке крови больных остается неизменным [3, 4]. Блокада рецепторов соматотропного гормона (СТГ) сопровождается не только нормализацией ИФР-1, но и изменением содержания липопротеинов, кортизола, лептина, биохимических маркеров костной ткани, что является свидетельством эффективности пегвисоманта в отношении нормализации биохимических показателей, которые исходно были нарушены у больных акромегалией под влиянием избыточной секреции соматотропного гормона (СТГ) [5]. Таким образом, лечение пегвисомантом нормализовало бы уровень Инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1) и биохимические показатели.
В настоящее время все чаще приходит осознание того, что многие болезни имеют в своей основе молекулярно-генетические причины. Генетические мутации могут возникать в одной единственной клетке и приводить к ее моноклональной пролиферации и формированию опухоли. С другой стороны, тот же генетический дефект может возникать при гаметогенезе и на ранних этапах эмбриогенеза, и в этом случае его будет содержать большинство или каждая клетка организма, приводя к разнообразным патологическим проявлениям на тканевом и органном уровнях [6].
Этиология опухолей гипофиза является тем вопросом, который вызывает постоянный интерес среди эндокринологов в разные эпохи. В последнее время все больше внимания уделяется именно семейным формам аденом гипофиза, поскольку последние исследования показывают, что их распространенность может быть недооценена. Этот интерес также проистекает из-за различия клинических симптомов и раннего вре мени манифестации, более агормона ростаессивного роста опухоли и нередко резистентности к лечению при наследственных формах аденом гипофиза [7].
Таким образом, у данного пациента молодого возраста с агормонаростаессивным поведением опухоли продолжился дальнейший диагностический поиск. При подробном анализе генеалогического дерева представился интригующим возможный поиск на мутации в гене AIP, так как в данной семье имеются два родственника с аденомами гипофиза.
Данный пациент был проинформирован об участии в генетическом исследовании, взята кровь и экстрагирована ДНК. Молекулярными методами была обнаружена точечная нонсенс-мутация (c.783C>G, p.Y261X) в 5 экзоне гена AIP. Ближайшие родственники по материнской и отцовской линии также приняли участие в исследовании. Установлено, что носителями мутации являются сестра пациента, у которой в 18-летнем возрасте была выявлена микропролактинома, по поводу чего пациентка принимала лечение агонистами дофамина, отец и тетя по отцовской линии, у которых клинических признаков заболеваний гипоталамо-гипофизарной области не обнаружено. Генеалогическое дерево представлено на рисунке 1.
Семейные формы опухолей гипофиза составляют около 3% от всех случаев этого заболевания. Аденомы гипофиза в семейном формате встречаются при нескольких эндокринных неоплазиях: МЭН-1 и Карни комплекс, которые возникают в результате мутаций в генах MEN1 и PRKAR1A соответственно. В литературе подробно описаны изолированные семейные соматотропиномы (IFS) – очень редкое семейное заболевание с аутосомно-доминантным наследованием. В настоящее время описано около 40 таких пациентов, четверть из которых являются акрогигантами. Альбертом Беккерсом был введен термин «семейные изолированные аденомы гипофиза (FIPA)» для когорты пациентов, в семьях которых могут встречаться как опухоли только одного вида гормональной секреции (гомогенный фенотип), так и сочетание различных видов секреции гомонов (гетерогенный фенотип) [9].
К началу XXI века было описано около 90 FIPA-cемей с преобладанием соматотропного гормона (СТГ)— и ПРЛ- и с меньшей частотой АКТГ-секретирующих аденом гипофиза. На сегодняшний день описано более 120 семей, где практически в каждой есть пациенты с пролактиномами и соматотропиномами. Пациенты из семей FIPA значительно моложе в дебюте заболевания и при диагностике имеют значительно больший объем аденомы гипофиза, чем при спорадических случаях. В семьях с несколькими заболевшими, у детей/внуков манифестация заболевания происходит раньше (20 лет), чем у их родителей/дедушек и бабушек [9, 10].
Важный шаг в исследовании патогенеза семей FIPA был сделан, когда учеными был предложен кандидат локуса на 11 хромосоме, и в 2006 г. финскими исследователями во главе c Веримайа был обнаружен ген, мутации которого были найдены в 15–20% семей FIPA. AIP – супрессорный ген. Его белок, состоящий из 330 аминокислот, является молекулярным ко-шаперонным белком, участвующим в функциональном созревании арилуглеводородного рецептора, единственного известного за связывание токсина окружающей среды – диоксина.
Помимо диоксина, AIP может связываться с различными партнерами, такими как фосфодиэстеразы, белки теплового шока, ядерные рецепторы, но до сих пор точный механизм патогенеза не обнаружен. AIP экспрессируется во многих органах и тканях. В настоящее время описано более 50 мутаций AIP [9–12].
Наследование при мутациях AIP является неполным, от 15–30% пенетрантности с разбросом от 10 до 90%.
В целом 15% семей FIPA имеют мутации в гене AIP; AIP-мутации присутствуют только в половине семей IFS. В семьях с мутациями AIP аденомы гипофиза встречаются в более 50% случаев. Таким образом, AIP – единственный пока известный в настоящее время ген в семьях с FIPA [6].
Приняла участие в генетическом исследовании и дочь пациента. По результатам не было обнаружено изменений в последовательности гена AIP. В 5-летнем возрасте девочку стали беспокоить сильные головные боли. При обследовании была выявлена глиобластома, проведено хирургическое лечение. На основании результатов гистологии и данных за положительную экспрессию в опухоли маркеров пролиферации была назначена химиотерапия. Учитывая прогормона ростаессирующий характер заболевания, наступил летальный исход. Таким образом, зародышевая AIP-мутация была обнаружена в FIPA-семье с гетерогенным фенотипом. Развитие злокачественной глиобластомы у дочери пациента поднимает большой пласт вопросов о других генетических факторах, влияющих на пенетрантность и поведение опухолей.