ГОУ ДПО РМАПО, кафедра эндокринологии и диабетологии, к. м. н. Е.В. ДОСКИНА
Частота смертности больных акромегалией в 4–5 раз превышает общепопуляционные показатели. Основными причинами повышенной летальности являются осложнения – кардиологические и цереброваскулярные патологии, диабет и его осложнения, заболевания органов дыхания, злокачественные новообразования (преимущественно желудочно-кишечного тракта) и др. Симптомокомплекс проявлений акромегалии отличается многообразием. К основным проявлениям поражения сердечно-сосудистой системы относятся артериальная гипертензия, нарушения ритма, акромегалическая кардиомиопатия, дислипидемия. Пациенты с акромегалией нуждаются в ранней верификации диагноза, большое значение имеют преемственность и коллегиальность ведения таких больных. Немаловажным является комплексный подход к выбору оптимального метода лечения.
Качество жизни человека или пациента – общее понятие, отражающее субъектив- ное отношение человека к болез- ни, степень ее влияния на его по- вседневную жизнь, возможности и интересы. Бесспорно, практически любое хроническое заболевание в различной степени оказывает свое негативное влияние – снижается настроение, работоспособность, при тяжелых формах отмечаются случаи депрессии, суицидальных попыток и другие виды психиче- ских расстройств. Особенно это касается пациентов с заболевани- ями, симптомокомплекс кото- рых включает изменения внешно- сти. При анкетировании больных с верифицированным диагнозом «акромегалия» 93% респонден- тов отметили, что основной про- блемой для них являются измене- ния внешности, у 5% доминиро- вали болевые ощущения, 2% ука- зали на другие проблемы. Однако ни один из опрошенных не отме- тил вероятность развития леталь- ных исходов.
К сожалению, несмотря на боль- шой мировой опыт в диагностике и ведении больных с акромегали- ей, диагноз заболевания устанав- ливается поздно. Временной про- межуток между появлением пер- вых незначительных проявлений акромегалии и установлением ди- агноза может составлять от 6,6 до 10,5 лет [1, 2]. Таким образом, отдаляется и начало терапевти- ческого, хирургического или лу- чевого воздействия. И, как след- ствие, длительное, некорректи- руемое воздействие СТГ, выраба- тываемого в избыточном количе- стве, становится причиной про- грессирования осложнений акро- мегалии.
Частота смертности больных акромегалией в 4–5 раз превышает общепопуляционные показатели. Основными причинами повышен- ной летальности являются разви- вающиеся осложнения – кардио- логические и цереброваскулярные патологии, диабет, заболевания органов дыхания, злокачествен- ные новообразования (преиму- щественно желудочно-кишечного тракта) и др. Однако при ранней диагностике и адекватном лече- нии возможно сокращение часто- ты летальных исходов в 2–5 раз [3, 4]. При метаанализе работ, по- священных оценке «вклада» раз- личных осложнений и проявлений акромегалии в структуру смертно- сти пациентов, выявлено, что мак- симальное количество летальных исходов обусловлено сердечно- сосудистыми патологиями (от 38,5 до 62,5%) (табл. 1).
Однако частота встречаемости проявлений со стороны сердечно- сосудистой и бронхолегочной систем не является лидирующей (табл. 2).
В основе большинства кардиоло- гических проблем лежит дислипи- демия. Так, у 90% пациентов диа- гностируются изменения липид- ного профиля крови (повышены уровни всех фракций липидов – липопротеидов высокой плотно- сти, общего холестерина, тригли- церидов, кетоновых тел и неэсте- рифицированных жирных кислот, липопротеидов низкой и очень низкой плотности). При этом от- мечается более значительное уве- личение атерогенных фракций, особенно высок уровень триглицеридов. Отмечаются повы- шение отношения холестерина к эфирам холестерина и нарушение соотношения субфракций липо- протеидов низкой плотности, по- вышение уровня атерогенного ли- попротеида А в сыворотке крови. У больных с акромегалией выявля- ется отрицательная независимая корреляция активности лецитин- холестеролацилтрансферазы (бел- ка, переносящего эфиры холесте- рина и фосфолипиды) с уровнем инсулиноподобного фактора ро- ста 1 (ИФР-1) в сыворотке крови. Кроме того, снижается эффектив- ность эстерификации холестерина и переноса эфиров холестерина, а также уменьшается активность белка, переносящего фосфолипи- ды, что может свидетельствовать о возможном нарушении обратного транспорта холестерина.
Одним из возможных пусковых механизмов развития дислипи- демии может быть снижение ак- тивности печеночной триглице- ридлипазы и липопротеинлипа- зы. У больных акромегалией вы- раженность изменений в липид- ном спектре крови в некоторой степени коррелирует с нарушени- ями углеводного обмена.
У 35–40% пациентов наблюдает- ся акромегалическая кардиомио- патия. Согласно многочислен- ным исследованиям [5, 6, 7, 8], соматотропный гормон (СТГ) и ИФР-1 можно рассматривать как структурные модуляторы и аген- ты, влияющие на миокард. В то же время ИФР-1 является одним из ключевых регуляторов гипертро- фии миокарда. Было установлено, что кардиомиоциты экспрессиру- ют рецепторы к СТГ и ИФР-1.
Влияние гормона роста на сердце может быть как прямым, так и опосредованным через местный или системный ИФР-1. В экс- периментальных исследованиях было продемонстрировано, что экспрессия в миокарде рецепто- ров к СТГ и ИФР-1 и выработка в нем местно ИФР-1 модулиру- ются системной гемодинамикой. ИФР-1 может оказывать влия- ние на сердце различными путя- ми – через эндокринную, пара- и аутокринную регуляцию, что способствует развитию гипер- трофических изменений в кар- диальной мышце. Помимо этого СТГ и ИФР-1 обладают стиму- лирующим влиянием на сокра- тительную функцию миокарда. Одним из возможных путей вли- яния является опосредованное воздействие посредством изме- нения уровня внутриклеточно- го кальция, а также вследствие регуляции экспрессии мРНК, специфических сократительных белков миоцитов [9, 8].
Наиболее характерным увеличе- нием массы миокарда при акро- мегалии является гипертрофия с пропорциональным концен- трическим или эксцентрическим утолщением стенок левого желу- дочка. Реже выявляется нерав- номерное утолщение миокарда с превалированием гипертрофии межжелудочковой перегородки (табл. 3).
В ряде работ установлено, что ги- пертрофия миокарда при акроме- галии сопровождается выражен- ными структурными и функцио- нальными изменениями. Гистоло- гически в гипертрофированном миокарде выявляются:
- дистрофия кардиомиоцитов;
- обширный интерстициальный фиброз;
- мононуклеарная инфильтра- ция;
- очаги – поля некроза моноци- тов и т.д.
Клинические проявления кардио- миопатии: различные по локали- зации, интенсивности и продол- жительности кардиалгии, нару- шения ритма, а также изменения, фиксируемые при дополнитель- ных обследованиях, – нарушения проводимости, гипертрофические изменения полостей сердца, чаще – левого желудочка (эти изменения могут быть также следствием дли- тельного неэффективного лечения артериальной гипертензии).
Изменения соединительной тка- ни при акромегалии также могут приводить к первичному пора- жению клапанов сердца. Харак- терна относительная недостаточ- ность функции клапанов вслед- ствие расширения фиброзных ко- лец и дилатации камер сердца, преимущественно желудочков.
В ряде случаев необходима хирур- гическая коррекция.
У 25–50% пациентов наблюдается вторичная артериальная гипер- тензия (АГ). Частота повышения уровня артериального давления (АД) в 3–4 раза превышает сред- ние популяционные показатели (табл. 4).
Патогенез АГ, по-видимому, свя- зан с задержкой натрия и воды (в результате прямого стимули- рующего действия СТГ на натри- евый насос почечных канальцев), кроме того, повышенный уро- вень СТГ активизирует симпато- адреналовую систему. Также нель- зя исключить участие в патогенезе артериальной гипертензии гипер- инсулинемии. Считается, что по- вышение уровня СТГ способству- ет активизации симпатоадренало- вой и ренин-ангиотензиновой си- стем, накоплению кальция и на- трия в гладкомышечных клетках сосудистого русла, что приводит к повышению чувствительности со- судов к прессорным стимулам. По- мимо этого, согласно современным представлениям о воздействи- ях гиперсекреции СТГ, возмож- но участие нарушений эндотелий- зависимого механизма расслабле- ния сосудов. Степень повышения давления в большей степени кор- релирует с возрастом больного и длительностью патологии, чем с уровнем СТГ. При акромегалии также нарушается суточный ритм АД. Отмечается недостаточное снижение уровня давления в ноч- ное время («нон-дипер-профиль» артериального давления) незави- симо от уровня АД в течение су- ток. В то же время артериаль- ная гипертензия может быть и самостоятельным заболеванием. У 10–20% больных артериальная ги- пертензия может осложняться на- рушениями мозгового кровообра- щения. Доказано, что отсутствие нормального суточного ритма АД является прогностически неблаго- приятным фактором для пациента. При недостаточном ночном сни- жении уровня АД («нон-диперы» и «найт-пикеры») у больных с ар- териальной гипертензией отмеча- ется более частое развитие гипер- трофии левого желудочка, ИБС, а также увеличивается уровень ле- тальности, обусловленной инфар- ктом миокарда. В то же время чрез- мерное снижение уровня ночного АД («овер-дипер») является также неблагоприятным фактором. Это чревато развитием ишемических осложнений в органах-мишенях, особенно в ночное время. При ан- кетировании 14 пациентов с акро- мегалией выявлена следующая пе- риодичность исследования уровня артериального давления:
- 100% измерялось АД при каж- дом посещении специалистов;
- 21,4% проводилось суточное мониторирование АД с часто- той 1 раз в год;
- 7,1% суточное мониторирова- ние АД производилось с часто- той 2 раза в год
- 7,1% мониторирование АД проводилось однократно.
В то же время при наличии на- рушений углеводного обмена у больных с акромегалией и арте- риальной гипертензией отмеча- ется значительное увеличение уровней систолического и осо- бенно диастолического давле- ния. Кроме того, нарушение угле- водного обмена и артериальная гипертензия влияют на тяжесть кардиопатии, что продемонстри- ровал A. Colaj при наблюдении и обследовании 130 пациентов с акромегалией и в работе 2000 г. (табл. 5).
У 30–45% пациентов могут появ- ляться стенокардитические боли в области сердца. Однако ишеми- ческая болезнь сердца, как и сте- нокардия, могут быть и самостоя- тельными заболеваниями.
У 28–30% пациентов может воз- никать одышка как кардиального, так и пульмонологического генеза.
При электрокардиографическом ис- следовании у 80–90% пациентов вы- являются следующие изменения:
- признаки гипертрофии левого желудочка;
- нарушения ритма сердца, наи- более часто встречаются слож- ные желудочковые аритмии III–IV функционального клас- са по Лауну и повторные желу- дочковые аритмии IV A/B клас- са по Лауну;
- атриовентрикулярная блокада;
- блокада ножек пучка Гиса;
- депрессия сегмента ST и изме- нения зубца T, его уплощение или инверсия.
При суточном мониторировании ЭКГ по методу Холтера наибо- лее характерными изменениями, регистрируемыми у пациентов с акромегалией, являются:
- неспецифические наджелудоч- ковые и желудочковые наруше- ния ритма;
- изолированные наджелудоч- ковые и злокачественные пре- ждевременные желудочковые комплексы (типа «R на T») и др. При ЭхоКГ-исследовании выявля- ются следующие изменения:
- признаки гипертрофии различ- ных полостей сердца;
- недостаточность кровоснабже- ния и/или ишемические изме- нения;
- расширение фиброзных колец;
- дилатация камер сердца;
- признаки регургитации;
- нарушения ритма сердца (ре- гистрируемые при допплеров- ском исследовании).
Важно отметить, что изменения сердечно-сосудистой системы при акромегалии носят стадийный характер [10]. На ранних стадиях акромегалии вследствие усиле- ния сократимости миокарда и по- вышения тонуса симпатической нервной системы формируется гиперкинетический синдром с вы- соким сердечным выбросом, та- хикардией и артериальной гипер- тензией. Для более поздней стадии характерны моно- или бивентри- кулярная гипертрофия миокарда с различной геометрией левого же- лудочка, начальный интерстици- альный фиброз, недостаточность диастолической функции. Важная особенность данных поражений сердечно-сосудистой системы при акромегалии 1 и 2 стадии [10] – об- ратимость нарушений при условии адекватного терапевтического воз- действия, то есть при достижении стойкой клинико-гормональной ремиссии. При отсутствии ре- миссии происходит постепенное нарушение сократительной спо- собности сердца, полости его рас- ширяются, развивается застой- ная сердечная недостаточность.
В связи с тем что структурные и функциональные изменения легко верифицируются и документиру- ются при помощи рутинных диа- гностических методик, таких как ЭхоКГ-исследование, полученные данные могут обеспечить специ- алиста важной прогностической информацией.
При социологическом исследова- нии 14 пациентов, больных акро- мегалией (с различной длительно- стью заболевания), было выявлено:
- 100% больных проводилось ди- намическое ЭКГ-исследование, из них 42,8% – с частотой 1 раз в месяц, 14,3% – ежеквартально, 28,6% – 1 раз в 6 месяцев, 7,1% – 1 раз в 12 месяцев, 7,2% затруд- нились точно назвать перио- дичность исследований;
- 85,7% было проведено ЭхоКГ- исследование, из них 50% – с ча- стотой 1 раз в 6 месяцев, 33,3% – 1 раз в 12 месяцев, 8,3% – каж- дые 24 месяца, 8,4% затрудни- лись точно назвать периодич- ность исследований;
- 14,3% за весь период заболе- вания ни разу не проводилось ЭхоКГ-исследование;
- 35,7% проводилось мониториро- вание ЭКГ по методу Холтера.
Крайне важно коллегиальное ве- дение пациентов с акромегалией. Особенно тщательное кардиоло- гическое наблюдение должно осу- ществляться не только за пациен- тами с развернутой клинической симптоматикой, но и за больными с бессимптомной диастолической дисфункцией, бессимптомной ги- пертрофией миокарда и рядом других изменений, регистрируе- мых только при помощи дополни- тельных исследований, таких как ЭКГ, мониторирование по методу Холтера, ЭхоКГ и др.
В то же время возможно развитие коморбидности, то есть сочетаемо- сти двух и более самостоятельных болезней или синдромов у одного больного, ни одно из которых не является осложнением другого. Эти патологии являются взаимо- отягощающими и увеличивают ве- роятность летальных исходов. Так, у больных акромегалией комплекс кардиологических проблем может носить самостоятельный (сопут- ствующий) характер. Однако при присоединении сахарного диабета или других нарушений углеводно- го обмена увеличиваются вероят- ность и частота развития сердечно- сосудистых осложнений у больных акромегалией.
Таким образом, ранняя верифи- кация диагноза акромегалии, вы- явление сопутствующих патоло- гий, а также установление всех проявлений заболевания и его осложнений позволяют не толь- ко выбрать более рациональный и эффективный метод лечения, но и отдалить летальный исход у данной тяжелой категории паци- ентов. Выбор оптимального мето- да лечения больных акромегалией зависит от следующих факторов:
- размер, характер и тип роста аденомы;
- состояние зрения; ■ уровень СТГ; ■ возраст пациента;
- наличие и тяжесть сопутствую- щих заболеваний; ■ основные проявления и ослож- нения акромегалии;
- психологический настрой и мо- тивация пациента.
Целями лечения больного акроме- галией являются [11]:
- максимально раннее начало те- рапии;
- достижение ремиссии с жест- ким гормональным контролем (табл. 6);
- устранение клинических при- знаков заболевания;
- отсутствие прогрессирования осложнений;
- повышение качества жизни па- циента.
В таблице 7 приведены достоин- ства и недостатки основных ме- тодов терапии больных акроме- галией (по данным В.С. Пронина, О.Ю. Гуровой и С.Э. Агаджанян). Однако, несмотря на обилие пре- паратов (3 фармакологические группы – агонисты допамина, ана- логи соматостатина, антагонисты к рецепторам СТГ), отмечаются ряд проблем при лечении пациен- тов с акромегалией. Нами прове- дено социологическое исследова- ние – анкетирование пациентов и врачей, проходивших обучение на курсах общего усовершенствова- ния на кафедре эндокринологии и диабетологии ГОУ ДПО РМАПО (заведующий кафедрой профессор А.С. Аметов). В группу входили 32 врача, стаж работы эндокри- нологом составлял от 5 до 10 лет. Вторую группу составили 14 па- циентов, больных акромегалией (с различным стажем заболе- вания). Ответы, отражающие основные проблемы, связанные с лечением больных акромегалией, систематизированы в таблице 8.
Прогноз для пациентов, больных акромегалией, зависит от своевре- менности верификации диагноза, а также преемственности и колле- гиальности их ведения с учетом со- временных возможностей (табл. 7) и алгоритмов (рис. 1 и 2).
Литература
1. Holdaway I.M., Rajasoorya C. Epidemiology of acromegaly // Pituitary. 1999. Vol. 2. № 1. P. 29–41.
2. Swearingen B., Barker F.G. 2nd, Katznelson L., Biller B.M., Grinspoon S., Klibanski A., Moayeri N., Black P.M., Zervas N.T. Long-term mortality aft er transsphenoidal surgery and adjunctive therapy for acromegaly // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998. Vol. 83. № 10. P. 3419–3426.
3. Bates A.S., Van’t Hoff W., Jones J.M., Claton R.N. Does treatment of acromegaly aff ect life expectancy? // Metabolism. 1995. 44. Suppl. 1. P. 1–5.
4. Brada M., Ashley S., Ford D., Traish D., Burchell L., Rajan B. Cerebrovascular mortality in patients with pituitary adenoma // Clin. Endocrinol. (Oxf). 2002. Vol. 57. № 6. P. 713–717.
5. Meyers D.E., Cuneo R.C. Controversies regarding the eff ects of growth hormone on the heart // Mayo Clin. Proc. 2003. Vol. 78. № 12. P. 1521–1526. 6. Silverman B.L., Friedlander J.R. Is growth hormone good for the heart? // J. Pediatr. 1997. Vol. 131. № 1. Suppl. 2. P. S70–74.
7. Volterrani M., Giustina A., Lorusso R., Giordano A. Does growth hormone play a role in chronic heart failure? // Heart Fail Monit. 2002. Vol. 3. № 2. P. 60–64.
8. Volterrani M., Giustina A., Manelli F., Cicoira M.A., Lorusso R., Giordano A. Role of growth hormone in chronic heart failure: therapeutic implications // Ital. Heart J. 2000. Vol. 1. № 11. P. 732–738.
9. Saccà L., Cittadini A., Fazio S. Growth hormone and the heart // Endocr. Rev. 1994. Vol. 15. № 5. P. 555–573.
10. Colao A., Cuocolo A., Marzullo P., Nicolai E., Ferone D., Florimonte L., Salvatore M., Lombardi G. Eff ects of 1-year treatment with octreotide on cardiac performance in patients with acromegaly // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999. Vol. 84. № 1. P. 17–23.
11. Аметов А.С., Доскина Е.В. Акромегалия и гигантизм. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. С. 94–111.