«ВЕЛИКАН» — Благотворительная Общественная организация пациентов с акромегалией и аденомами гипофиза
12 Сен 2022

До 1 октября заявление о возврате льготы на лекобеспечение с 1 января 2023 года

Дорогие друзья!

Напоминаем вам о том, что до 1 октября можно написать заявление о ВОЗВРАТЕ ЛЬГОТЫ НА ЛЕКОБЕСПЕЧЕНИЕ с 1 января 2023 года.  Рекомендуем написать заявление сейчас, пока не поздно. Также обращаем ваше внимание, что льгота «электрички» распространяется не только на сами электрички, но и на проезд к месту лечения и аэроэкспресс в Москве. Поэтому эту льготу тоже лучше вернуть, кому нужны указанные услуги.

👉Комментарий от пациента:

«А хорошо — Сейчас даже если ты получаешь бесплатно самые дешевые отеч препараты, все равно выгодно получать препаратами, чем деньгами. К примеру, раньше я индапамид покупала за 30 руб, А теперь самый дешевый 100 руб. И так же по всем остальным препаратам. А если более серьезные лекарства потребуются? Чего делать будут? А если онкология и нужно очень срочно?»

08 Сен 2022

Руководство для людей с сахарным диабетом при коронавирусной инфекции (международный опыт)

Международная диабетическая федерация (адаптировано Российской ассоциацией эндокринологов — РАЭ) предлагает вашему вниманию руководство для людей с сахарным диабетом при коронавирусной болезни 2019 года (COVID‑19).

В конце 2019 года новый коронавирус (специфический вирус, вызывающий заболевания людей и животных) был определен как причина возникновения пневмонии в городе Ухань, в Китайской провинции Хубэй. После этого вирус быстро распространился по всему Китаю, а затем и по всему миру, и в настоящее время затрагивает почти все континенты. Природа этого вируса и причины столь быстрого его распространения продолжают изучаться.

КАК ЛЮДИ ЗАРАЖАЮТСЯ?

Вирус может передаваться от зараженных животных (что наиболее вероятно случилось в Китае вследствие употребления в пищу диких животных),
но теперь преобладает передача вируса от человека человеку. Он распространяется, как и любое другое респираторное заболевание, воздушно-капельным путем при попадании слюны человека при разговоре, кашле или чихании. Вирус живет в окружающей среде от нескольких часов до нескольких дней (в зависимости от поверхностей и условий окружающей среды) и с этих поверхностей может попадать на слизистые носа и рта. Протирание поверхностей спиртовыми растворами убивает вирус.

НАСКОЛЬКО СЕРЬЕЗНОЙ МОЖЕТ БЫТЬ ИНФЕКЦИЯ?

Хорошей новостью является то, что обычно это не тяжелое заболевание, и около 98% пострадавших людей переносят болезнь в легкой форме. У большинства заболевших (> 80%) болезнь проявляется в виде легких симптомов гриппа и люди могут выздороветь самостоятельно. Однако некоторые случаи (около 14%) являются тяжелыми и очень немногие (около 5%) могут приводить к критическому состоянию. Тяжелыми последствиями COVID‑19 являются пневмония или даже смерть. Это чаще встречается у людей, имеющих множественные проблемы со здоровьем, особенно у пожилых людей, людей с сердечно-сосудистыми заболеваниями, хроническими заболеваниями легких и гипертонией. Люди с диабетом также относятся к категориям высокого риска тяжелых последствий заражения коронавирусом.

КАКОВЫ ВОЗМОЖНЫЕ СИМПТОМЫ БОЛЕЗНИ?

Основными симптомами заражения COVID‑19 являются лихорадка, кашель, одышка (затрудненное дыхание), чувство усталости и мышечные
боли. Проблемы с дыханием возникают, когда инфекция поражает легкие и сопровождается развитием пневмонии.

Симптомы обычно начинаются через несколько дней после заражения человека вирусом: в большинстве случаев это происходит примерно через 3–7 дней после заражения, в ряде случаев позже — через 14 дней.

ЧТО ДЕЛАТЬ, ЕСЛИ ВЫ В ЗОНЕ РИСКА РАЗВИТИЯ ИНФЕКЦИИ?

Если у человека жар, кашель, проблемы с дыханием и он мог подвергаться воздействию COVID‑19 (если он выезжал в друге страны за 14 дней до того, как заболел, или же он находился рядом с человеком, носителем коронавируса), нужно позвонить своему врачу или медсестре.

НЕ НУЖНО ИДТИ В ЛЕЧЕБНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ! Это чревато тем, что заболевший человек, контактируя с другими людьми на улице и в медицинском учреждении, станет источником передачи вируса здоровым людям.

НУЖНО СРОЧНО ВЫЗВАТЬ ВРАЧА (СКОРУЮ) НА ДОМ! Врачи в защитных костюмах (масках и перчатках) на дому возьмут необходимые анализы из носоглотки на коронавирус. При легком течении заболевания госпитализация может не потребоваться. Лица, осуществляющие уход за больными, находясь в одной комнате с пациентом, должны также носить плотно прилегающую медицинскую маску, которая закрывает
рот и нос.

ЧТО ДЕЛАТЬ ЛЮДЯМ С ДИАБЕТОМ, ЕСЛИ ОНИ ЗАБОЛЕЛИ?

Контроль гликемии может значительно ухудшиться во время болезни. При повышении температуры возрастают риски дегидратации и развития кетоацидоза. Поэтому нужно срочно обратиться к врачу, поскольку может потребоваться коррекция сахароснижающей
терапии.

РЕКОМЕНДАЦИИ РОССИЙСКОЙ АССОЦИАЦИИ ЭНДОКРИНОЛОГОВ (РАЭ)

  1. Часто контролировать уровень глюкозы в крови и вести дневник самоконтроля.
  2. При повышении уровня глюкозы крови выше 13–15 ммоль/л определять кетоны в моче по тест-полоскам. При положительном анализе срочно связаться с врачом.
  3. Пациентам с сахарным диабетом 2 типа на пероральной терапии может потребоваться добавление инсулинотерапии (по согласованию с врачом).
  4. Лицам, получающим инсулинотерапию, при повышении температуры может потребоваться увеличение дозы инсулина и дополнительные инъекции (по согласованию с врачом).
  5. Пить жидкость в достаточном количестве для предупреждения дегидратации.
  6. Избегать приема диуретиков (по согласованию с врачом).
  7. Контролировать температуру

ОБЩИЕ ПРАВИЛА ПРОФИЛАКТИКИ ЗАБОЛЕВАНИЯ

  1. Часто мыть руки с мылом и водой или использовать раствор на спиртовой основе, особенно перед едой.
  2. Избегать тесного контакта с заболевшими. Соблюдайте дистанцию не менее 1,5–2 метров от людей.
  3. В общественных местах прикрывать рот и нос маской или другими защитными средствами (платком, шарфом и др.).
  4. При чихании или кашле прикрывать нос и рот салфеткой или изгибом локтя. Выбросить ткань в мусорное ведро.
  5. Как можно чаще мыть и дезинфицировать поверхности бытовыми моющими средствами.
  6. При мытье рук использовать одноразовые бумажные полотенца. Если они недоступны, следует использовать чистые полотенца и заменять их, когда они намокнут.
07 Сен 2022

Поклонники французских шоуменов во всем мире до сих пор пытаются раскрыть тайну их фантастической внешности

Главной изюминкой братьев-близнецов Богдановых — известных французских шоуменов, умерших с разницей в несколько дней, — была феноменальная внешность. Некоторые черты их лиц были настолько гипертрофированы, что братьев заподозрили в обращении к услугам пластических хирургов. Однако сами Богдановы это отрицали.

По другой версии, специфическая внешность звездных братьев — следствие заболевания, связанного с нарушением функции гипофиза и называемого акромегалией. Как возникает и чем опасна эта болезнь, в комментарии 5-tv.ru рассказал врач-нейроэндокринолог, кандидат медицинских наук Юрий Потешкин.

По словам эксперта, классический внешний признак акромегалии — увеличение размера конечностей, которое возникает за счет разрастания соединительной ткани. При этом, отмечает Потешкин, данные симптомы развиваются у человека через десятилетия после появления самого заболевания, как правило, в 40-50 и больше лет.

В числе ранних внешних проявлений акромегалии врач назвал резкое повышение потоотделения, сильные головные боли не менее двух раз в месяц, обильное высыпание на теле папиллом, огрубение и снижение тембра голоса и увеличение языка, при котором у человека становится невнятной артикуляция.

В свою очередь организм реагирует на болезнь повышением уровня холестерина и артериального давления. Если эти симптомы совпали с внешними, то с большой долей вероятности у человека можно диагностировать акромегалию, подчеркивает Потешкин.

Болезнь считается достаточно редкой, однако она более распространена, чем принято думать, утверждает медик.

«Все думают, что распространенность акромегалии где-то 40 человек на миллион. На самом деле в связи с тем, что ее ранние симптомы не сильно очевидны, а поздние — увеличение рук и ног — связывают с возрастом, то это заболевание достаточно часто просто пропускают. На самом деле распространенность акромегалии, скорее всего, около тысячи человек на миллион. То есть очень часто», — заявляет Потешкин.

Он пояснил, что причиной болезни, как правило, становится соматотропинома — доброкачественная опухоль гипофиза, которая вырабатывает гормон роста. Пока опухоль маленькая, ее можно удалить и таким образом излечить человека. Однако, если болезнь вовремя не обнаружили, соматотропинома может разрастись настолько, что удалить ее будет невозможно.

«Они не угрожают жизни напрямую, они просто делают все, чтобы их было невозможно удалить. Например, опухоль может врасти в кость. Поэтому очень важно диагностировать акромегалию на ранней стадии, чтобы предотвратить врастание опухоли туда, откуда мы уже не сможем ее удалить», — заключает Потешкин.

Характерные изменения во внешности у братьев Богдановых начались в начале 1990-х, когда они уже прославились в качестве ведущих научно-популярного шоу «Время Х» и программы «2002: Одиссея будущего». Поклонники стали замечать, что мужчины с приятной внешностью вдруг стали превращаться в «кукол» с вытянутыми лицами, длинными подбородками, широкими скулами и толстыми губами. После этого фанаты решили, что их любимцы вставили в лица импланты и начали использовать ботокс.

Сами Богдановы всегда отрицали, что ложились под нож хирурга, однако звездный пластический хирург Тимур Нугаев считает, что у братьев на лицо чрезмерное увлечение пластическими процедурами.

28 декабря Григорий Богданов умер в возрасте 72 лет, а 3 января скончался его брат Игорь. Незадолго до этого братья были госпитализированы с диагнозом COVID-19 в реанимацию.

Источник

07 Сен 2022

Сомнолог – о пользе дневного сна

Китайские ученые пришли к выводу: даже несколько минут дневного сна положительно влияют на умственные способности человека и укрепляют его нейронные связи.

Действительно ли полезно отдыхать в постели в течение дня? Объяснит кандидат психологических наук, сомнолог, психоаналитик Алексей Мелехин.

07 Сен 2022

Новый партнер «Великана» Центр адаптации для людей с инвалидностью «Мастер ОК»

Представляем вашему вниманию!

Новый партнер «Великана» Центр адаптации для людей с инвалидностью «Мастер ОК».

Центр социально-трудовой адаптации людей с инвалидностью «Мастер ОК» готовы оказать помощь по трудоустройству жителям Санкт-Петербурга и Ленинградской области с ограниченными возможностями здоровья в возрасте от 18 до 45 лет.

Услуги центра:

  • Социально-трудовая адаптация
  • Сопровождаемое трудоустройство
  • Психологическая поддержка

Подробнее на сайте Центра адаптации для людей с инвалидностью «Мастер ОК».

29 Авг 2022

Резистентность к медикаментозному лечению акромегалии и пути ее преодоления

АННОТАЦИЯ

Акромегалия — тяжелое инвалидизирующее нейроэндокринное заболевание, обусловленное длительной избыточной продукцией соматотропного гормона и инсулиноподобного фактора роста-1 у лиц с завершенным физиологическим ростом. Проблема резистентности к медикаментозной терапии у пациентов с акромегалией является достаточно распространенной в клинической практике и требует персонализированного подхода с учетом различных клинико-морфологических, молекулярно-генетических и лабораторных предикторов чувствительности к выбору метода лечения. На сегодняшний день аналоги соматостатина первого поколения в большинстве случаев являются препаратами первой линии в медикаментозном лечении акромегалии, однако до 50% пациентов не достигают биохимической ремиссии заболевания. Прогноз чувствительности к аналогам соматостатина имеет огромное значение, а выделение пациентов, у которых данная терапия будет заведомо неуспешной, позволяет сразу предложить альтернативное лечение. В представленном обзоре обобщены потенциальные предикторы чувствительности и резистентности к существующему медикаментозному лечению акромегалии, обсуждаются возможные пути и способы преодоления возникшей резистентности к терапии, предложены варианты персонализированного подхода при выборе лечебной стратегии в отсутствие контроля заболевания на фоне монотерапии аналогами соматостатина, в том числе комбинации «off-label». Своевременное добавление антагониста рецептора гормона роста — пэгвисоманта — позволяет избежать повторного нейрохирургического вмешательства, лучевой терапии или назначения избыточно высоких доз аналогов соматостатина. Оптимальное использование моно- или комбинированной терапии способствует достижению биохимической ремиссии у большинства резистентных к лечению пациентов.

ПОИСК И КРИТЕРИИ ОТБОРА ЛИТЕРАТУРНЫХ ИСТОЧНИКОВ

При подготовке литературного обзора были использованы базы данных Национальной медицинской библиотеки США (PubMed (MEDLINE)), научной электронной библиотеки eLIBRARY.RU, научной электронной библиотеки КиберЛенинка (cyberleninka.ru). В рассмотрение включались обзорные статьи, метаанализы, рандомизированные и нерандомизированные контролируемые клинические исследования, международные консенсусы. Ключевыми словами на русском языке в поиске являлись: акромегалия; биохимический контроль; медикаментозная терапия; резистентность; предиктивные биомаркеры; аналоги соматостатина; октреотид; ланреотид; пасиреотид; агонисты дофамина; пэгвисомант; комбинированная терапия. Ключевые слова на английском языке: acromegaly; biochemical control; medical therapy; resistance; predictive biomarkers; somatostatin receptor ligands; octreotide; lanreotide; pasireotide; dopamine agonists; pegvisomant; combined therapy. Для повышения специфичности и ограничения чувствительности поиска использовался оператор «AND».

ВВЕДЕНИЕ

Акромегалия — тяжелое нейроэндокринное заболевание, обусловленное длительной избыточной продукцией соматотропного гормона (СТГ) и опосредованной им гиперсекрецией инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1) у лиц с завершенным физиологическим ростом [1]. Распространенность акромегалии, по разным данным, составляет 28–137 случаев на 1 млн населения, заболеваемость — 2–11 новых случаев на 1 млн в год [2–4]. В отсутствие своевременного и адекватного лечения акромегалия приводит к развитию многообразных осложнений, прогрессирующей инвалидизации, значительно сокращает продолжительность жизни [2]. Основными причинами ранней смертности становятся осложнения, вызванные длительной гиперпродукцией СТГ: сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет и его осложнения (микро- и макроангиопатии), заболевания органов дыхания, злокачественные новообразования желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и некоторые другие [5].

Современные подходы к лечению акромегалии направлены на снижение выраженности симптомов, профилактику и коррекцию осложнений заболевания, уменьшение размеров опухоли, секретирующей СТГ, нормализацию биохимических маркеров активности акромегалии. Достижение этих целей позволяет увеличить выживаемость и повысить качество жизни пациентов [6].

СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ АКРОМЕГАЛИИ

В настоящее время доступны три метода лечения акромегалии — нейрохирургический (эндоскопическая аденомэктомия трансназальным транссфеноидальным доступом), медикаментозная терапия (аналоги соматостатина, агонисты дофамина и антагонисты рецептора СТГ), фракционная стереотаксическая лучевая терапия или стереотаксическая радиохирургия [1][6][7]. Согласно международным консенсусам и российским клиническим рекомендациям, оперативное вмешательство является приоритетным методом лечения, позволяя добиться быстрой нормализации уровней СТГ и ИФР-1 [6][7]. Основной фактор, во многом определяющий успех оперативного лечения, — квалификация нейрохирурга, тогда как радикальность удаления соматотропином в первую очередь зависит от размеров и степени инвазии опухоли в кавернозный синус [8]. Однако долгосрочный биохимический контроль заболевания после резекции опухоли достигается менее чем в 65% случаев [9][10]. В основном это объясняется преобладанием макроаденом гипофиза, составляющих 82% по данным единого Российского регистра опухолей гипоталамо-гипофизарной области [1], что не позволяет полностью резецировать опухоль и исходно относится к предикторам неблагоприятного послеоперационного прогноза. Аналогичные данные по частоте встречаемости макроаденом среди пациентов с акромегалией представлены в объединенном национальном регистре акромегалии (19 стран) [11].

Лучевая терапия обычно рассматривается в качестве дополнительного метода лечения при неэффективности нейрохирургического лечения и резистентности опухоли гипофиза к консервативной терапии. На сегодняшний день лучевая терапия в нашей стране, как и в ряде других стран, занимает последнее место по значимости в лечении акромегалии [1][11]. Негативными следствиями лучевой терапии являются отсроченный клинический эффект и высокий процент развития гипопитуитаризма (до 50% случаев), а частота достижения ремиссии заболевания после проведенного стереотаксического радиохирургического вмешательства составляет от 25 до 60% в течение последующих 10–15 лет и требует назначения медикаментозного лечения на длительный период [12][13].

За последние десятилетия в клиническую практику вошли новые фармакологические препараты разнонаправленного действия, доказавшие свою эффективность в отношении контроля секреторной и в некоторых случаях пролиферативной опухолевой активности. В связи с совершенствованием и распространением нейрохирургического лечения медикаментозная терапия преимущественно применяется в качестве второй линии, назначаемой в случае неэффективности предшествующей транссфеноидальной аденомэктомии [6].

На сегодняшний день аналоги соматостатина первого поколения (октреотид и ланреотид) в большинстве случаев считаются препаратами первой линии в медикаментозном лечении акромегалии, в то время как агонисты дофамина и антагонисты рецептора СТГ принято назначать при неэффективности аналогов соматостатина [7][14]. При недостаточной эффективности монотерапии практикуется комбинированная медикаментозная терапия (рис. 1).

АНАЛОГИ СОМАТОСТАТИНА ПЕРВОГО ПОКОЛЕНИЯ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

Октреотид — первый аналог соматостатина, используемый в клинической практике с середины 1980-х гг. Для длительного лечения акромегалии препараты октреотида короткого действия в настоящее время не применяются в связи с необходимостью частых инъекций. Их назначение возможно в качестве дополнения к октреотиду пролонгированного действия при выраженном цефалгическом синдроме [6].

Другим активно используемым синтетическим аналогом соматостатина первого поколения является ланреотид, представляющий собой синтетический пептид, в состав которого включены аминокислоты D-аланин и D-триптофан, способствующие увеличению стабильности молекулы и повышению избирательности связывания с соматостатиновыми рецепторами (ССР) [15].

Показаниями к терапии аналогами соматостатина являются ожидание эффекта лучевой терапии, нерадикальность проведенной транссфеноидальной аденомэктомии, наличие противопоказаний к оперативному лечению в связи с соматическим статусом пациента или особенностями роста опухоли, а также отказом больного от хирургического вмешательства [16]. Имеются сообщения о возможном применении данной группы препаратов с целью купирования цефалгического синдрома в предоперационном периоде [17].

Согласно метаанализу, опубликованному в 2005 г., аналоги соматостатина первого поколения эффективны в отношении нормализации уровней СТГ и ИФР-1 приблизительно у 55% пациентов [18]. В более поздних исследованиях частота достижения безопасного уровня СТГ и нормализации ИФР-1 снизилась до 20–30% на фоне лечения октреотидом и до 30–50% при приеме ланреотида [19–21]. Подобные расхождения в результатах исследований обусловлены предварительным отбором заведомо чувствительных пациентов, что привело к возможной переоценке эффективности длительного лечения аналогами соматостатина при акромегалии. Кроме того, использование только одного гормонального показателя (СТГ или ИФР-1) в качестве конечной точки также может привести к более высоким показателям эффективности [22].

Помимо антисекреторного эффекта, аналоги соматостатина обладают выраженным антипролиферативным действием за счет ингибирования пролиферации как нормальных, так и опухолевых клеток. Показано, что активация ССР 1, 2, 4 и 5-го подтипов приводит к остановке клеточного цикла, тогда как воздействие на ССР 2-го и 3-го подтипов сопровождается индукцией апоптоза [23]. Действие аналогов соматостатина возможно также опосредованно, за счет снижения продукции фактора роста эндотелия сосудов и подавления ангиогенеза [24]. По данным литературы, уменьшение размеров опухоли наблюдается в 53–85% случаев, что является неоспоримым преимуществом аналогов соматостатина перед другими препаратами для лечения акромегалии [25][26].

Прогноз чувствительности к аналогам соматостатина имеет огромное значение, а выделение пациентов, у которых данная терапия будет успешной, оказывает неоценимую помощь в выборе оптимального метода лечения.

ПРЕДИКТОРЫ РЕЗИСТЕНТНОСТИ К АНАЛОГАМ СОМАТОСТАТИНА ПЕРВОГО ПОКОЛЕНИЯ

Существующие клинические рекомендации определяют критерии эффективности проводимого лечения акромегалии и ремиссии заболевания как достижение уровня ИФР-1, соответствующего полу и возрастной норме, и снижение СТГ <1,0 нг/мл [6]. В литературе имеется несколько подходов к определению понятия «резистентность». Согласно клинической точке зрения, резистентность к медикаментозному лечению трактуется, с одной стороны, как отсутствие нормализации биохимических показателей (СТГ и ИФР-1), с другой — как увеличение размеров опухоли или ее уменьшение менее чем на 20% по сравнению с первоначальным объемом, оцениваемое не раньше чем через 12 мес непрерывного лечения. В случае снижения уровня ИФР-1 более чем на 50% исходного, но без достижения нормализации данного показателя даже на фоне максимальных доз аналогов соматостатина, резистентность можно рассматривать как частичную [27]. Несмотря на то что большинство исследователей сообщают о тесной связи биохимического контроля активности акромегалии с уменьшением размеров опухоли [28], у некоторых пациентов подобной взаимосвязи не наблюдается [29].

В последние годы многие исследования in vitro и in vivo были сосредоточены на выявлении ряда потенциальных клинических, иммуногистохимических и молекулярных маркеров чувствительности и резистентности к терапии аналогами соматостатина (табл. 1) [30][31]. Одними из предикторов эффективности использования данной группы препаратов являются особенности рецепторного фенотипа различных СТГ-секретирующих опухолей гипофиза, изучению которых посвящено наибольшее количество литературных данных. Рецепторы к соматостатину — это семейство G-белок-сопряженных рецепторов, посредством которых соматостатин реализует в организме свои биологические эффекты. К настоящему времени выявлено 5 подтипов ССР (ССР 1–5), которые экспрессируются разными типами клеток нейроэндокринных опухолей, ЖКТ, поджелудочной железы, легких и других локализаций, а также аденомами гипофиза, параганглиомами, менингиомами и некоторыми другими типами опухолей [32].

 

В исследованиях in vitro было продемонстрировано преимущественное связывание аналогов соматостатина первого поколения с ССР 2-го и в меньшей степени с ССР 5-го подтипа, тогда как аналог соматостатина второго поколения (пасиреотид), наоборот, высокотропен к ССР 4-го и 5-го подтипов [33]. В СТГ-секретирующих опухолях гипофиза также преимущественно выявляются ССР 2-го подтипа более чем в 95% аденом, несколько реже присутствуют ССР 5-го подтипа (85% случаев). ССР 1-го и 3-го подтипов обнаруживаются примерно в 40% соматотропином, в то время как ССР 4-го подтипа практически не встречаются [30, 34]. Предполагается, что активация ССР 2-го и 5-го подтипов является основным механизмом, лежащим в основе подавления секреции СТГ, блокировки пролиферативной активности опухолевых клеток и предотвращения дальнейшего развития патологических изменений [35]. На сегодняшний день разработаны высокоспецифичные кроличьи моноклональные антитела к ССР 2А подтипа (клон UMB-1), а также четкая система оценки их экспрессии, которая достоверно демонстрирует, что высокий уровень экспрессии ССР 2А коррелирует с ответом на лечение аналогами соматостатина [36][37].

Действительно, опухоли с высокой экспрессией ССР 2-го подтипа более чувствительны к терапии аналогами соматостатина, что было доказано в большом количестве исследований. Частота ответа на лечение составляет приблизительно 50–53%, тогда как при низкой экспрессии ССР 2-го подтипа лечение оказывается эффективным только в 15–20% случаев [37][38]. Однако даже при высокой экспрессии ССР 2-го подтипа до 50% пациентов, получающих лечение аналогами соматостатина первого поколения, оказываются резистентными к данной медикаментозной терапии [39]. Одной из причин могут являться точечные генные мутации ССР, способные изменять видовую структуру рецепторного аппарата клеток и, соответственно, их чувствительность к соматостатину [40]. Кроме того, в исследовании Taboada G. и соавт. [41] было предположено, что выявление при иммуногистохимическом исследовании низкого соотношения ССР 2/ССР 5 предсказывает резистентность к терапии аналогами соматостатина первого поколения.

Помимо ССР, гистологическая характеристика соматотропином также определяет чувствительность к аналогам соматостатина. Опухоли, состоящие из плотногранулированных хромофильных (ацидофильных) клеток, преимущественно экспрессируют ССР 2-го подтипа и отличаются наибольшей чувствительностью к аналогам соматостатина первого поколения, тогда как в редкогранулированных и смешанных опухолях гипофиза в большей степени экспрессируются ССР 5-го подтипа, что в силу особенности рецепторного фенотипа объясняет низкую чувствительность к лечению [37]. При сравнении частоты достижения биохимического контроля акромегалии в послеоперационном периоде в зависимости от гистологической характеристики опухоли было показано, что пациенты с плотногранулированными опухолями в 70–90% случаев отвечали на лечение аналогами соматостатина и демонстрировали более выраженное снижение ИФР-1 в сравнении с больными с редкогранулированным типом опухоли по данным иммуногистохимического исследования [37][42].

На сегодняшний день существуют противоречивые данные относительно прогностической ценности индекса пролиферативной активности Ki-67 и ответа на терапию аналогами соматостатина. В нескольких исследованиях было показано, что высокая пролиферативная активность соматотропином связана с низкой чувствительностью к аналогам соматостатина первого поколения [43][44], однако данный вопрос остается предметом обсуждений и не позволяет однозначно рекомендовать использование индекса Ki-67 в качестве предиктивного маркера.

В большинстве проведенных исследований эффективность аналогов соматостатина оценивалась в послеоперационном периоде, однако имеются сообщения о пациентах, подвергшихся нейрохирургическому лечению после длительной терапии аналогами соматостатина. В подобных исследованиях гистологический тип резецированной опухоли коррелировал с предоперационным ответом на терапию аналогами соматостатина [42][45].

Предполагается, что инвазивный рост опухоли, препятствующий возможности ее полной резекции, снижает частоту достижения ремиссии как после нейрохирургического лечения, так и в ответ на терапию аналогами соматостатина. Однако предшествующая лучевая терапия повышает вероятность нормализации ИФР-1 в отдаленном периоде на фоне приема аналогов соматостатина, тогда как влияние на уровень СТГ оказывается незначительным [46].

Наконец, нарушения функции белков, таких как AIP (aryl hydrocarbon receptor-interacting protein), Zac1 (zinc finger protein), RKIP (phosphorylated Raf-kinase inhibitory protein), Е-кадгерин, β-аррестин, участвующих в передаче внутриклеточных сигналов после взаимодействия аналогов соматостатина с ССР, соматические мутации в соматотрофах также могут быть причинами вариабельности ответа на терапию аналогами соматостатина [47]. Зародышевые мутации в гене арильного углеводородного рецептора (AIP) описаны у 15–25% пациентов с семейными изолированными аденомами гипофиза (Familiar Isolated Pituitary Adenomas, FIPA(OMIM#102200)) и у 40–50% семей с акромегалией в рамках гомогенных FIPA семей [48–50]. Потеря гетерозиготности в локусе AIP в тканях удаленных аденом демонстрирует, что ген AIP обладает функцией супрессора опухолевого роста [51]. Пациенты с AIP-ассоциированными аденомами гипофиза — чаще молодые мужчины с редкогранулированными соматотропиномами или смешанными СТГ-пролактин-секретирующими аденомами гипофиза [52]. Примечательно, что аденомы гипофиза у пациентов с мутацией в гене AIP отличаются более агрессивным характером и плохим ответом на терапию. Интересно, что низкая экспрессия белка AIP не связана с резистентностью к пасиреотиду [37], тогда как аналоги соматостатина неэффективны для достижения биохимического контроля и уменьшения размеров опухоли у пациентов с акромегалией и мутацией в гене AIP [51]. Большинству таких пациентов требуются несколько хирургических вмешательств и комбинация нескольких вариантов лечения.

Наличие белка АIP необходимо для экспрессии еще одного опухолевого супрессора — «белка-регулятора цинкового пальца» (Zac1), проявляющего антипролиферативную активность, индуцируя апоптоз и остановку клеточного цикла. В исследовании Theodoropoulou M. и соавт. [53] в группе больных, получавших в предоперационном периоде лечение аналогами соматостатина, обнаружена прямая взаимосвязь как между нормализацией ИФР-1, так и уменьшением размера опухоли на фоне терапии и экспрессией белка Zac1. Таким образом, низкая экспрессия белков AIP и Zac1 могут рассматриваться в качестве предикторов ответа на терапию аналогами соматостатина.

В качестве другого предиктивного маркера при лечении акромегалии можно рассматривать экспрессию белка межклеточной адгезии Е-кадгерина [47]. Проведенные исследования показали, что потеря экспрессии Е-кадгерина приводит к изменению морфологии клеток, увеличению инвазивности опухолевой ткани, размера самой опухоли и резистентности к проводимому лечению аналогами соматостатина [54].

Напротив, низкая экспрессия белка β-аррестина и высокое соотношение ССР 2/β-аррестин коррелируют с чувствительностью соматотропином к длительному лечению аналогами соматостатина у пациентов с акромегалией [31].

К сожалению, большую часть информации об этих факторах можно получить, только исследовав удаленную ткань аденомы гипофиза. Однако не всегда есть возможность получить опухолевую ткань в связи с невозможностью проведения хирургического вмешательства либо категорическим отказом пациента от предложенного нейрохирургического лечения. В подобных случаях возможными предиктивными маркерами эффективности терапии аналогами соматостатина, которые можно оценить у пациентов с акромегалией, не подвергшихся хирургическому лечению, являются пол, возраст, исходные уровни СТГ и ИФР-1, характер сигнала на Т2-взвешенных изображениях при проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга [39]. В исследовании Gatto F. и соавт. [31] было показано, что более молодые пациенты мужского пола, а также пациенты с исходно более высокими показателями СТГ и ИФР-1 чаще резистентны к терапии аналогами соматостатина.

В ряде исследований было продемонстрировано, что аденомы гипофиза с гипоинтенсивным МР-сигналом на Т2-взвешенных изображениях при электронной микроскопии оказываются обычно плотногранулированными аденомами и отличаются высокой чувствительностью к терапии аналогами соматостатина в отличие от аденом, гиперинтенсивных на Т2-взвешенных изображениях, которые, как правило, являются редкогранулированными и резистентны к терапии [55]. Кроме того, редкогранулированные аденомы гипофиза чаще представлены макроаденомами и могут проявлять более агрессивное течение.

В настоящее время короткий тест с октреотидом, предложенный еще в 1988 г. с целью решения вопроса о количестве подкожных инъекций октреотида короткого действия в сутки, имеет спорное прогностическое значение, однако может быть использован в совокупности с другими предикторами. Снижение ИФР-1 менее чем на 30% от исходного уровня через 3 дня введения октреотида короткого действия подкожно в дозе 100 мкг 3 раза в сутки свидетельствует о резистентности данного пациента к терапии аналогами соматостатина, тогда как снижение уровня ИФР-1 более чем на 60% с высокой вероятностью предсказывает чувствительность больного к данной терапии [56].

СПОСОБЫ ПРЕОДОЛЕНИЯ РЕЗИСТЕНТНОСТИ К АНАЛОГАМ СОМАТОСТАТИНА

На сегодняшний день существует несколько терапевтических вариантов повышения эффективности терапии аналогами соматостатина (см. рис. 1). Стандартная стартовая доза пролонгированных препаратов октреотида составляет 20 мг 1 раз в 28 дней, ланреотида — 90 мг ежемесячно с возможностью снижения дозы до 60 мг или повышения до 120 мг. При неэффективности терапии через 3–6 мес возможно увеличение дозы октреотида до 3 или 40 мг. В исследовании Colao А. и соавт. [57] увеличение дозы октреотида до 40 мг/28 дней способствовало нормализации уровня ИФР-1 и достижению биохимического контроля заболевания у 35% пациентов с частичной резистентностью к аналогам соматостатина. Эффективность и безопасность сокращения интервала между инъекциями до 21 дня или увеличения дозы октреотида пролонгированного действия до 60 мг/28 дней была изучена в многоцентровом открытом рандомизированном исследовании. Применение октреотида ЛАР® в высоких дозах (60 мг/28 дней) способствовало выраженному снижению уровня ИФР-1 в 90% случаев в сравнении с группой пациентов, получавших лечение в дозе 30 мг/21 день (р<0,05) [58]. Таким образом, сокращение интервала между введением препарата отличается меньшей эффективностью в достижении биохимического контроля заболевания в сравнении с увеличением дозы препарата.

Недавнее исследование Giustina А. и соавт. [59] показало, что повышение дозы ланреотида Аутожеля® (180 мг/28 дней) и более частый прием препарата (120  мг/21 день) нормализуют уровни ИФР-1 примерно у 30% пациентов с акромегалией, не поддающихся контролю заболевания стандартными дозами. Однако наибольшей эффективностью обладал режим увеличения дозы в сравнении с сокращением интервала между инъекциями.

Таким образом, повышение дозы октреотида пролонгированного действия или уменьшение межинъекционных интервалов при лечении ланреотидом пролонгированного действия может помочь достичь биохимического контроля заболевания. При выраженной резистентности возможна внутригрупповая замена октреотида на ланреотид или пасиреотид «off-label» [60].

АНАЛОГИ СОМАТОСТАТИНА ВТОРОГО ПОКОЛЕНИЯ

Пасиреотид — мультилигандный аналог природного соматостатина длительного действия, воздействующий на ССР 1–3-го и ССР 5-го подтипов. В исследованиях in vitro было показано, что пасиреотид обладает в 40, 30 и 5 раз более высокой связывающей способностью с ССР 5, ССР 1 и ССР 3 подтипами соответственно в сравнении с октреотидом [61]. Благодаря этому применение пасиреотида может оказаться эффективным у пациентов, резистентных к аналогам соматостатина первого поколения, тогда как чувствительность к препарату коррелирует с экспрессией ССР 5-го подтипа в опухолевых клетках, что было продемонстрировано в работе Iacovazzo D. и соавт. [37] (см. табл. 1).

В проспективном рандомизированном двойном слепом исследовании применение пасиреотида в дозе 40 мг/28 дней у пациентов с акромегалией продемонстрировало значительно более высокую эффективность по сравнению с октреотидом пролонгированного действия (20 мг/28 дней) в достижении биохимического контроля заболевания (31,3% против 19,2%, р=0,007), однако оба препарата показали одинаковую эффективность в достижении безопасных уровней СТГ (48,3% в группе пасиреотида и 51,6% при приеме октреотида, р=0,002) [62]. Основным недостатком пасиреотида являются нарушения углеводного обмена, которые наблюдаются в 57–67% случаев [62][63].

В другом многоцентровом ретроспективном исследовании с участием 35 пациентов в активной стадии акромегалии, получавших лечение аналогами соматостатина первого поколения, 19 (54%) больных, резистентных к проводимому медикаментозному лечению, достигли нормализации уровней ИФР-1 после перехода на лечение пасиреотидом. Однако у 63% пациентов на фоне лечения пасиреотидом наблюдались нарушения углеводного обмена [64].

Несмотря на удовлетворительную переносимость, назначение пасиреотида при акромегалии ограничено ввиду выраженных нарушений углеводного обмена, требующих подбора рациональной сахароснижающей терапии. Его использование возможно «off-label» в ограниченных случаях в качестве медикаментозной терапии второй линии при полной резистентности к аналогам соматостатина первого поколения [60] (см. рис. 1).

В клинической практике нередки случаи, когда применение аналогов соматостатина в максимальных дозах не позволяет достичь биохимического контроля или проявляется в виде небезопасных побочных эффектов. В подобных ситуациях возможна комбинация одного из препаратов группы аналогов соматостатина с агонистами дофамина «off-label» или с антагонистом рецепторов гормона роста — пэгвисомантом «off-label».

АГОНИСТЫ ДОФАМИНА, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

Агонисты дофамина — первые лекарственные препараты, которые применяются в лечении больных акромегалией с 1974 г. Несмотря на то что у здоровых людей введение агонистов дофаминовых рецепторов стимулирует выброс СТГ, у пациентов с акромегалией прием данных препаратов сопровождается парадоксальным снижением его секреции. Эффективность данной группы препаратов при лечении акромегалии связывают с экспрессией дофаминовых D2-рецепторов в соматотропиномах. В зависимости от действия на дофаминовые D2-рецепторы выделяют неселективные — бромокриптин и селективные агонисты — хинаголид и каберголин, отличающиеся большей эффективностью при меньшей кратности приема и большей специфичностью к дофаминовым рецепторам [65].

Согласно литературным данным, монотерапия каберголином позволяет достичь нормализации уровней ИФР-1 лишь у 30% пациентов с акромегалией, тогда как комбинация каберголина с аналогами соматостатина повышает вероятность достижения биохимической ремиссии до 40–50% [66].

Многочисленные исследования показали, что, вопреки имевшемуся ранее представлению, чувствительность к каберголину не зависит от уровня пролактина до начала лечения [67]. Единственным предиктором эффективности терапии агонистами дофамина при акромегалии является исходный уровень ИФР-1, в идеале не превышающий верхнюю границу референсного интервала более чем в полтора раза, что значительно увеличивает шансы достичь ремиссии заболевания на фоне лечения каберголином [7] (см. табл. 1).

Учитывая большую доступность каберголина, в том числе с экономической точки зрения, в сравнении с пэгвисомантом, комбинация каберголина с октреотидом или ланреотидом может быть рассмотрена при выявлении неадекватной чувствительности пациента к аналогам соматостатина (см. рис. 1). Назначение каберголина в качестве монотерапии при акромегалии возможно «off-label» только у пациентов с низкой активностью заболевания или при смешанных СТГ-пролактин-секретирующих аденомах гипофиза со значительным повышением концентрации пролактина и умеренной гиперпродукцией СТГ [68][69].

АНТАГОНИСТ РЕЦЕПТОРА ГОРМОНА РОСТА В ЛЕЧЕНИИ АКРОМЕГАЛИИ

Важной опцией при отсутствии контроля акромегалии является применение пэгвисоманта. Данный препарат представляет собой генно-инженерную модифицированную молекулу человеческого гормона роста и обладает высокой селективностью в отношении рецепторов СТГ, не взаимодействуя с рецепторами других цитокинов, включая пролактин. Подавление биологического действия нативного гормона роста в периферических тканях и органах сопровождается снижением сывороточных концентраций ИФР-1 и других белков, ответственных за СТГ-опосредованное действие [70]. Пэгвисомант позволяет достичь нормализации уровня ИФР-1, по разным данным, у 65–95% пациентов с акромегалией [71–73]. Его эффективность не зависит от экспрессии дофаминовых или соматостатиновых рецепторов в соматотропиноме, следовательно, его применение возможно при резистентности к аналогам соматостатина (см. рис. 1). Однако, в отличие от аналогов соматостатина, пэгвисомант не оказывает положительного влияния на аденому гипофиза, но и не увеличивает достоверно объем опухоли, хотя потенциально может способствовать ее росту, что преимущественно наблюдается у лиц без предшествующей лучевой терапии в анамнезе или после отмены аналогов соматостатина (ребаунд-эффект) [74]. Интересно, что изменение объема опухоли не коррелирует с уровнем ИФР-1 [75].

Эффективность препарата не зависит от предшествующего вида лечения, однако повышается по мере титрации дозы. Стартовая доза и скорость титрации должны быть более высокими у молодых пациентов, у больных сахарным диабетом и лиц с избыточной массой тела [76, 77]. К факторам, ассоциированным с лучшим ответом на лечение пэгвисомантом, относятся мужской пол, низкий индекс массы тела, более низкие значения ИФР-1 на момент постановки диагноза, предшествующая лучевая терапия и отсутствие нарушений углеводного обмена [77][78] (см. табл. 1). Несмотря на то что пэгвисомант оказывает благоприятное влияние на углеводный обмен и может быть полезен пациентам с акромегалией и диагностированным ранее сахарным диабетом или нарушением гликемии натощак [79], нормализация уровня ИФР-1 у таких пациентов происходит несколько реже в сравнении с пациентами без нарушений углеводного обмена (64% против 75%), в связи с чем необходимо назначение более высоких доз пэгвисоманта для контроля заболевания [80].

Согласно международным консенсусам, пэгвисомант показан в качестве терапии второй или третьей линии и обычно не используется в качестве первичной монотерапии, а только в комбинации с хирургическим, лучевым методами лечения, совместно с аналогами соматостатина или в качестве монотерапии при нечувствительности пациентов или плохой переносимости терапии аналогами соматостатина, либо в случае, если на фоне лечения аналогами соматостатина ухудшается течение сахарного диабета [81–83]. По данным литературы, пэгвисомант значимо (примерно на 75%) снижает уровень ИФР-1 уже через 2 нед терапии и в 85% случаев позволяет достичь нормализации ИФР-1 при правильной титрации дозы [79].

В исследовании Neggers S.J. и соавт. [84] добавление пэгвисоманта к терапии аналогами соматостатина привело к нормализации уровня ИФР-1 у 97% больных акромегалией, резистентных к лечению аналогами соматостатина в максимально разрешенных дозах. Преимуществами подобной комбинации являются возможность снижения дозы одного из препаратов примерно на 50% в сравнении с монотерапией и уменьшение частоты инъекций, что значительно повышает комплаентность пациентов [85]. В работе van der Lely и соавт. [86] были продемонстрированы сходные результаты, доказав, что монотерапия пэгвисомантом эффективна в отношении нормализации ИФР-1 у 88% пациентов, резистентных к аналогам соматостатина. Добавление пэгвисоманта к терапии аналогами соматостатина способствует дальнейшему снижению ИФР-1, а также уменьшает риск увеличения объема опухоли. Кроме того, комбинированная терапия аналогами соматостатина длительного действия и пэгвисомантом в большинстве случаев позволяет нормализовать нарушения углеводного обмена, оказывает благоприятное влияние на сердечно-сосудистую систему, однако подобная комбинация не зарегистрирована для лечения акромегалии и является назначением «off-label» [76][84].

На сегодняшний день в литературе имеется ограниченное количество исследований, посвященных изучению комбинации пэгвисоманта с каберголином. Результаты проспективного исследования Higham C.E. и соавт. [87] показали, что комбинированное использование пэгвисоманта в низких дозах (10 мг/сут) и каберголина (0,5 мг/сут) приводит к нормализации ИФР-1 у 68% пациентов. Лучший ответ на комбинированную терапию наблюдался у лиц женского пола с более низкой массой тела и исходным уровнем ИФР-1, а также более высокими концентрациями пролактина. Интересно, что после отмены каберголина только у 26% больных сохранялся уровень ИФР-1 в пределах референсного интервала, позволяя предположить большую эффективность комбинированной терапии в сравнении с монотерапией любым из данных препаратов.

Эффективность пэгвисоманта в качестве первичной медикаментозной терапии акромегалии систематически не изучалась. Последние клинические руководства и международные консенсусные соглашения рассматривают возможность назначения пэгвисоманта в качестве препарата первой линии при сочетании акромегалии с синдромом Мак-Кьюна–Олбрайта, но не для лечения акромегалии в целом [81][82][88]. Недавнее исследование Tritos N.A. и соавт. [89] было посвящено оценке эффективности пэгвисоманта у пациентов с акромегалией, ранее не получавших какого-либо лечения заболевания, в сравнении с пациентами, которым назначалась монотерапия пэгвисомантом после нейрохирургического вмешательства. Монотерапия пэгвисомантом оказалась одинаково эффективной в отношении нормализации уровней ИФР-1 более чем у 75% пациентов в обеих группах, однако дозы препарата в группе пациентов, которым пэгвисомант назначался в качестве терапии первой линии, были достоверно выше (p=0,03). Примечательно, что ни у одного из пациентов, получавших пэгвисомант в качестве монотерапии первой линии, не было зарегистрировано увеличения объема опухоли, однако 35,7% пациентов из данной группы потребовалось в дальнейшем хирургическое вмешательство в качестве дополнительного лечения. Независимо от того, назначался ли пэгвисомант в качестве метода лечения первой или второй линии, высокий уровень ИФР-1 перед началом лечения и наличие сахарного диабета значительно снижали вероятность достижения биохимической ремиссии заболевания при монотерапии пэгвисомантом, что согласуется с литературными данными [77][78].

Таким образом, пэгвисомант высокоэффективен в отношении достижения биохимического контроля заболевания, однако его назначение в качестве первичной монотерапии при лечении акромегалии ограничено инструкцией к препарату и считается применением «off-label». Согласно инструкции, пэгвисомант рекомендуется для лечения пациентов с акромегалией в случае отсутствия адекватного ответа на хирургическое лечение и/или лучевую терапию и при отсутствии нормализации концентрации ИФР-1 на фоне терапии аналогами соматостатина или при непереносимости данной группы лекарственных средств.

ВЛИЯНИЕ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ ТЕРАПИИ АКРОМЕГАЛИИ НА УГЛЕВОДНЫЙ ОБМЕН

Помимо характерных изменений внешности, хроническая избыточная секреция гормона роста сопровождается нарушениями со стороны различных органов и систем, в том числе приводит к значительным метаболическим изменениям. Прямой контринсулярный эффект СТГ усиливает инсулинорезистентность периферических тканей, активирует липолиз, стимулирует глюконеогенез и гликогенолиз в печени, что вызывает гипергликемию и развитие симптоматического сахарного диабета на фоне акромегалии [90]. Распространенность сахарного диабета при акромегалии, по разным данным, составляет 16–56%, нарушение толерантности к глюкозе встречается в 6–45% случаев, нарушение гликемии натощак — в 7–22% [91]. Нарушения углеводного обмена, так же, как и необходимость введения экзогенного инсулина, быстро исчезают на фоне снижения концентрации СТГ после хирургического вмешательства, тогда как медикаментозная терапия акромегалии оказывает различное влияние на метаболизм глюкозы (табл. 2) [92].

Аналоги соматостатина, с одной стороны, уменьшают инсулинорезистентность, с другой — ухудшают секрецию инсулина, приводя к развитию гипергликемии [93]. В крупном многоцентровом исследовании Ronchi C.L. и соавт. [94] было показано увеличение уровня гликированного гемоглобина на 0,6% через 6 мес от начала лечения аналогами соматостатина первого поколения.

В отличие от аналогов соматостатина первого поколения, пасиреотид (аналог соматостатина второго поколения) подавляет преимущественно секрецию инсулина и инкретинов, таких как глюкагоноподобный пептид-1 и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид, и в меньшей степени влияет на секрецию глюкагона [95]. Подобное объясняется более высокой связывающей способностью пасиреотида с ССР 5-го подтипа, играющими важную роль в регуляции секреции инсулина, и более низким сродством к ССР 2-го подтипа, регулирующим секрецию глюкагона [96]. По данным Hannon A.M. и соавт. [97], частота развития нарушений углеводного обмена на фоне лечения пасиреотидом составляет 65–71%.

В случае развития резистентности к аналогам соматостатина переход на монотерапию пэгвисомантом улучшает чувствительность периферических тканей к инсулину, снижает концентрацию глюкозы натощак примерно на 50%, уровень гликированного гемоглобина и индекс HOMA-I у больных акромегалией с ранними нарушениями углеводного обмена и сахарным диабетом [98]. Благодаря улучшению гликемического профиля на фоне терапии пэгвисомантом значительно снижается потребность в сахароснижающих препаратах [99]. В исследовании Higham C.E. и соавт. [71] перевод пациентов с наличием или отсутствием нарушений углеводного обмена с терапии аналогами соматостатина на пэгвисомант сопровождался снижением уровня гликированного гемоглобина и глюкозы натощак. Положительное влияние пэгвисоманта на углеводный обмен также сохраняется в комбинации с аналогами соматостатина, однако в России данная комбинация является назначением «off-label» [84].

Таким образом, нормализация уровня СТГ улучшает углеводный обмен и увеличивает чувствительность к инсулину вне зависимости от вида используемой терапии в лечении. Лечение акромегалии аналогами соматостатина оказывает негативное влияние на углеводный обмен и нередко требует подбора рациональной сахароснижающей терапии. Напротив, антагонист рецептора гормона роста (пэгвисомант) улучшает показатели углеводного обмена и может быть рекомендован пациентам с нарушениями углеводного обмена и/или декомпенсацией углеводного обмена на фоне лечения аналогами соматостатина в качестве альтернативной терапии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проблема резистентности к терапии у пациентов с акромегалией является достаточно распространенной в клинической практике и требует персонализированного подхода с учетом различных клинико-морфологических, молекулярно-генетических и лабораторных предикторов чувствительности к выбору метода лечения. На сегодняшний день аналоги соматостатина первого поколения в большинстве случаев являются препаратами первой линии в медикаментозном лечении акромегалии, однако до 50% пациентов не достигают биохимической ремиссии на фоне терапии. Одним из возможных путей преодоления резистентности является увеличение дозы октреотида или уменьшение межинъекционных интервалов при лечении ланреотидом, а также внутригрупповая замена октреотида на ланреотид. Благодаря созданию и внедрению в клиническую практику новых лекарственных препаратов, в первую очередь антагониста рецептора гормона роста — пэгвисоманта, значительно расширились возможности и эффективность лечения пациентов с акромегалией, резистентных к аналогам соматостатина. В случаях выраженной резистентности или плохой переносимости аналогов соматостатина для достижения нормализации уровня ИФР-1 показано добавление пэгвисоманта. Необходимо дальнейшее изучение возможности применения пэгвисоманта в качестве терапии первой линии и проведение дополнительных проспективных исследований.

29 Авг 2022

Селективный скрининг пациентов с ассоциированными соматическими заболеваниями как метод раннего выявления акромегалии

АННОТАЦИЯ

Обоснование. Акромегалия является полиорганным инвалидизирующим заболеванием, эффективность лечения которого напрямую зависит от своевременной диагностики. Скрытое течение и запоздалый диагноз повышают экспозицию патологической гиперсекреции гормона роста и инсулиноподобного ростового фактора-1, способствуя развитию в организме необратимых системных и метаболических изменений, негативно влияющих на выживаемость.

Цель. Клиническая оценка диагностического комплексного подхода с использованием селективного скрининга для выявления случаев акромегалии у пациентов с сочетанными соматическими заболеваниями.

Методы. Алгоритм диагностического поиска включал двухэтапное анкетирование, экспертную оценку клинического статуса, проведение лабораторного и инструментального обследований. Стационарное обследование включало использование дополнительных лабораторно-инструментальных методов и экспертную оценку полученных результатов с заполнением анкеты врача. При наборе более 18 баллов проводили более специфическое обследование: двукратное определение уровня инсулиноподобного ростового фактора-1, оральный глюкозотолерантный тест с определением величины надира гормона роста, магнитно-резонансную томографию (МРТ) головного мозга с контрастным усилением. Диагноз «акромегалия» ставили на основании анкетных данных, экспертной оценки клинического статуса, результатов лабораторного и инструментального обследований.

Результаты. Проведенное по балльной системе анкетирование 1249 больных, имевших сочетанные системные и обменные нарушения, позволило заподозрить акромегалию у 367 пациентов (29,4%). Им было предложено дальнейшее обследование. Большинство из них ранее наблюдались у специалистов по поводу сахарного диабета (79,3%) или патологии щитовидной железы (10%). В результате стационарного обследования 329 пациентов у 35 (10,6%) больных было отмечено повышение в крови уровня инсулиноподобного ростового фактора-1. У 19 больных стойкое повышение его уровня сочеталось с отсутствием подавления гормона роста менее 0,4 нг/мл на фоне нагрузки глюкозой. При проведении МРТ у 9 больных была выявлена аденома гипофиза (у 2 — микроаденома и у 7 — макроаденома).

Заключение. В результате проведенного исследования 1249 пациентов (средний возраст 58±13 лет) с наличием сопутствующих заболеваний обнаружено 9 впервые выявленных больных акромегалией, которым было назначено адекватное лечение. Внедрение технологии селективного скрининга в практику работы эндокринолога позволит повысить эффективность диагностического поиска больных акромегалией, оценить распространенность заболевания в России и потребность в специализированной медицинской помощи.

ОБОСНОВАНИЕ

Акромегалия — тяжелое нейроэндокринное заболевание, неуклонно приводящее к снижению качества и продолжительности жизни пациентов, что является следствием совокупных негативных воздействий избыточной концентрации гормона роста (ГР) на организм человека. При отсутствии адекватного лечения летальность больных акромегалией в 2–4 раза превышает средний показатель в популяции. К независимым предикторам преждевременной смерти относят онкологические заболевания, кардиоваскулярные нарушения, артериальную гипертензию, сахарный диабет, большую продолжительность активной стадии.

С учетом множественности клинико-патоморфологических вариантов течения акромегалии следует отметить, что внешние соматические проявления заболевания, как правило, являются не только отсроченными, но и не всегда ярко выраженными. По мнению J.W. Hong и соавт., только 35% пациентов имеют характерные изменения лицевого скелета, увеличение размеров мягких тканей, кистей, стоп. Чаще врачам приходится сталкиваться с мягкой формой акромегалии (микромегалией), которая наблюдается при дифференцированных соматотропиномах, состоящих из густо гранулированных клеток. Опухоль отличается медленным интраселлярным ростом без признаков инвазии и наклонности к рецидивированию. Данная форма отличается поздним дебютом, умеренной гормональной и пролиферативной активностью и незначительными орофациальными и акральными изменениями. В ретроспективном исследовании L.B. Butz и соавт. выявили, что у 47% больных акромегалией отмечался близкий к нормальному уровень ГР при достоверном повышении концентрации инсулиноподобного ростового фактора-1 (ИРФ-1) и наличии соматотропиномы. Скрытый характер течения болезни и запоздалая диагностика способствуют развитию у больных полиорганных, обменных и психосоматических нарушений, проявляющихся многообразием клинической симптоматики, затрудняющим своевременную диагностику. Недостаток клинических знаний об акромегалии и отсутствие системы квалифицированного диагностического поиска влияют на существенное увеличение срока от первых проявлений заболевания до его выявления (timelag). Согласно эпидемиологическим данным, у 54% больных timelag составляет более 10 лет, а у 37% больных — более 15 лет, что значительно ухудшает прогноз заболевания, который обратно коррелирует с паспортным возрастом пациентов, длительностью активной стадии заболевания и уровнем ГР..

Помимо скелетных изменений и масс-эффекта, наиболее распространены такие клинические проявления акромегалии, как артериальная гипертензия; кардиомиопатия, проявляющаяся концентрической гипертрофией миокарда с развитием диастолической дисфункции, клапанной недостаточности и кардиальной несостоятельности; респираторная недостаточность, обусловленная обструктивной формой апноэ во сне, эмфиземой легких и пневмосклерозом; узловой (смешанный) зоб; полипоз и дивертикулез кишечника. Ведущая проблема при акромегалии — нарушение углеводного обмена, распространенность которого в старшей возрастной группе достигает 50–60%. Превалирование сахарного диабета, узлового зоба, артериальной гипертензии, кардиомиопатии коррелирует с длительностью активной стадии акромегалии . По данным F. Golkowski и соавт., уже через 3 года после дебюта акромегалии выявляется одно из вышеперечисленных осложнений.

Кроме того, пациенты с акромегалией имеют в 3,4 раза больший риск развития злокачественных новообразований по сравнению с общей популяцией. Доказана высокая заболеваемость колоректальным раком, раком молочной и щитовидной желез. Нередко у больных наблюдаются первично-множественные опухоли различных тканей. При этом отмечено, что наибольшее число экстрагипофизарных неоплазий при акромегалии наблюдается на фоне симптоматического сахарного диабета, основные патогенетические звенья которого (гиперинсулинемия и инсулинорезистентность) повышают показатели онкологической смертности.

Таким образом, кумулятивное патологическое воздействие автономной гиперпродукции ГР на организм приводит к развитию множественных морфофункциональных изменений, способствующих ранней инвалидизации и преждевременной смерти больных акромегалией. Из этого следует, что ранняя диагностика и адекватное лечение заболевания, тщательный мониторинг возможных осложнений играют важнейшую роль в оптимальном ведении таких пациентов и повышении их выживаемости.

Согласно сведениям международных регистров, распространенность акромегалии по обращаемости колеблется в разных странах от 28 до 137 случаев на 1 млн населения и зависит от возраста дебюта, экологических условий проживания, информированности врачей общей практики и качества диспансерного обследования. В Российском регистре в 2020 г. числятся 4114 больных акромегалией, что соответствует средней распространенности 35,6 случая на 1 млн населения (табл. 1).

В среднем дебют заболевания приходится на IV–V декады жизни, когда, с одной стороны, в клетках накапливается патогенный пул спонтанных и наведенных мутаций, а с другой — в организме начинают преобладать инволюционные изменения, приводящие к развитию полиорганных дистрофических и неопластических процессов. Дополнительный вклад в этиопатогенез акромегалии привносят плохие экологические условия проживания. Так, по результатам исследования S. Cannavо и соавт., распространенность акромегалии в экологически чистых и промышленно загрязненных районах Италии составила 26 и 210 пациентов на 1 млн населения соответственно, что подтверждает мутагенное участие неблагоприятных факторов внешней среды [34][35].

Показатели заболеваемости и распространенности акромегалии существенно повышаются с возрастом. По данным T. Burton и соавт., в США заболеваемость акромегалией в среднем составляет 11 новых случаев в год на 1 млн населения. При этом в возрастной группе до 17 лет этот показатель составил 3–8 случаев на 1 млн, тогда как у лиц старше 65 лет заболеваемость увеличилась до 9–18 случаев на 1 млн населения. Аналогичная тенденция сохраняется при оценке распространенности данной патологии: при среднем показателе, равном 78 случаев на 1 млн населения, в группах лиц до 17 лет и старше 65 лет распространенность акромегалии составила 29–37 и 148–182 случаев на 1 млн населения соответственно [36].

Вместе с тем хотелось бы отметить: регистрация пациентов по обращаемости не соответствует реальной эпидемиологической ситуации в регионе, что обусловлено, на наш взгляд, несколькими причинами. Во-первых, в связи с отсутствием эффективного диспансерного контроля лишь малая часть пациентов обращаются в лечебные учреждения. Во-вторых, информированность врачей других специальностей относительно клинических симптомов акромегалии не всегда находится на должном уровне. И в-третьих, не везде используются высокочувствительные методы диагностики заболевания. Значительный прогресс в выявлении данной патологии связан с внедрением в клиническую практику методов определения ИРФ-1, повышенное содержание которого в крови является приоритетным при постановке диагноза [37].

В работе T.J. Reid и соавт. отмечается, что за последние 25 лет оперативность выявления акромегалии не претерпела существенных изменений. У большинства пациентов диагноз ставится на поздней стадии заболевания с заведомо ограниченным терапевтическим маневром и негативным прогнозом [38]. Запоздалая диагностика изначально ухудшает состояние здоровья пациентов, поскольку к моменту своего выявления болезнь, как правило, уже прошла в своем патологическом развитии «точку невозврата», резко ограничивая возможности ее курации. В связи с этим при выявлении заболевания врачам приходится бороться не только с его первопричиной, но и с множественными системными и обменными осложнениями, число которых неотвратимо повышается по мере увеличения латентного периода течения. Нельзя не затронуть и фармакоэкономические аспекты, поскольку стоимость лечения осложнений намного превышает затраты на курацию основного заболевания [39].

Все вышесказанное свидетельствует о том, что качество и продолжительность жизни больных акромегалией в немалой степени зависят от своевременной постановки диагноза. Возникла парадоксальная ситуация, когда современные методы лечения, обеспечивающие пациентам полноценную и плодотворную жизнь, не могут быть в полной мере использованы из-за низкой эффективности диагностических служб. Для многих нераспознанных больных вопрос о времени получения доступа к адекватному лечению стал жизненно важным. Существующая актуальная проблема своевременной диагностики акромегалии инициировала разработку программ активного массового или селективного популяционного скрининга, характерные особенности которых и первые результаты представлены ниже.

Массовый скрининг для выявления больных акромегалией включает следующие программы:

  • внедрение опросных листов для пациентов амбулаторно-поликлинических и стационарных учреждений [40];
  • использование компьютерных программ, 3D-цефалометрии для определения краниофациальных диспропорций в развитии мягких тканей и лицевого скелета [41–44];
  • определение особенностей голосового звучания [45];
  • тотальное определение уровня ИРФ-1 в случайной когорте (DETECT study) [46].

Селективный скрининг направлен на выявление акромегалии среди больных с характерными сочетанными заболеваниями:

  • сахарным диабетом и нарушением толерантности к глюкозе [47];
  • артериальной гипертензией [48];
  • сахарным диабетом 2-го типа [49];
  • карпальным туннельным синдромом (ACROCARP) [50].

Касаясь предварительных результатов проводимых исследований, можно отметить, что любые формы активного пополнения национальных регистров заслуживают уважения, поскольку способствуют выявлению дополнительного числа новых пациентов и совершенствованию методов диагностического поиска. По данным P.W. Rosario и соавт., даже простое внедрение в амбулаторную практику симптомных опросников позволило улучшить диагностику и повысить показатель распространенности акромегалии до 290 случаев на 1 млн населения [40].

Благодаря разработанным компьютерным программам по анализу геометрического расположения знаковых точек на фотографических изображениях лица удалось существенно повысить процент выявляемых пациентов по сравнению с экспертным заключением, особенно при мягкой форме акромегалии. По данным R.E. Miller и соавт., диагностическая точность математической обработки фотографий составляет 86%, тогда как врачебной диагностики — только 26%. Аналогичные исследования показали, что диагностическая точность компьютерных моделей составляет 72% по сравнению с экспертной диагностикой (63%) и заключениями врачей общей практики (42%) [41–44]. Это же касается и изучения возможностей диагностики заболевания путем оценки акустических характеристик голоса у больных акромегалией, отличающегося более хриплым и низким звучанием [45]. Проведенный ранее поиск больных акромегалией среди пациентов с артериальной гипертензией или карпальным туннельным синдромом не принес желаемых результатов в силу низкой специфичности признаков.

Успешными оказались проекты по выявлению акромегалии среди больных с нарушением углеводного обмена. В исследовании P.W. Rosario и соавт. среди 2270 больных сахарным диабетом 2-го типа в возрасте от 20 до 70 лет было выявлено 3 больных акромегалией, что позволило повысить показатель распространенности заболевания до 480 случаев на 1 млн населения. В работе K. Suda и соавт. при обследовании 317 больных старшей возрастной группы (60,7±14,2 года) с сахарным диабетом 2-го типа и нарушением толерантности к глюкозе было выявлено 2 случая акромегалии. Показательно, что по мере увеличения возраста обследуемой когорты повышается и процент выявляемости акромегалии, составляя 0,13 и 0,63% соответственно. Эти данные подтверждают, что акромегалия более часто встречается среди больных старшей возрастной группы с нарушением углеводного обмена [48][49].

Широко известны итоги массового скрининга (DETECT study), проведенного H.J. Schneider и соавт. в 2008 г. Тотальное определение уровня ИРФ-1 у 6773 амбулаторных пациентов (возрастная категория 18+) позволило выявить 7 больных акромегалией, что повысило показатель распространенности заболевания до 1034 случаев на 1 млн населения [46]. К недостатку данного проекта можно отнести отсутствие направляющего вектора и, вследствие этого, большие финансовые затраты, ограничивающие возможность его широкого внедрения. Процент выявляемости — 0,1.

Представленные результаты пилотных эпидемиологических проектов свидетельствуют о том, что фактическая распространенность акромегалии в 15–20 раз выше официально регистрируемой, и, следовательно, существует большой процент недиагностированных пациентов, не получающих специализированную медицинскую помощь. В связи с этим ранняя диагностика акромегалии остается актуальной проблемой здравоохранения, решение которой позволит существенно повысить эффективность медицинского пособия.

С этой целью впервые в России в 2013–2015 гг. было проведено неинтервенционное поперечное исследование ACROSCREEN, в котором диагностический поиск больных проводился среди пациентов с сочетанными заболеваниями, наиболее часто встречающимися при акромегалии (сахарный диабет, узловой (смешанный) зоб, артериальная гипертензия, гипертрофия миокарда, синдром апноэ во сне, полипы и дивертикулы желудочно-кишечного тракта, миома матки, полипы эндометрия, поликистоз яичников, гиперплазия предстательной железы, остеоартропатия, деформации позвоночника, карпальный туннельный синдром, онкологические заболевания в анамнезе).

ЦЕЛЬ

Цель исследования — клиническая апробация диагностической процедуры для выявления случаев акромегалии у пациентов с сочетанными соматическими заболеваниями.

МЕТОДЫ

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ

Данное исследование являлось наблюдательным. В рамках настоящего исследования не проводилось никаких вмешательств в рутинную клиническую практику.

КРИТЕРИИ СООТВЕТСТВИЯ

Для включения в исследование рассматривались пациенты в возрасте старше 18 лет, имевшие соматические заболевания, ассоциированные с акромегалией. Критерий исключения — пациенты с ранее подтвержденным диагнозом «акромегалия».

УСЛОВИЯ ПРОВЕДЕНИЯ

Поиск участников исследования проводили среди 1249 пациентов, пришедших на прием и наблюдавшихся в связи с различными заболеваниями в ГБУЗ «Эндокринологический диспансер» Департамента здравоохранения города Москвы и клиниках ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет). Пациентам, по итогам анкетирования набравшим 18 и более баллов и вошедшим в группу риска, было предложено дальнейшее участие в исследовании.

ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Продолжительность периода включения в исследование — с декабря 2013 г. по сентябрь 2015 г.

ОПИСАНИЕ МЕДИЦИНСКОГО ВМЕШАТЕЛЬСТВА

Исследование проходило в 2 этапа. На 1-м этапе проводили анкетирование пациентов, пришедших на прием в лечебное учреждение и наблюдавшихся в нем в связи с различными заболеваниями (табл. 2). Далее отобранные для исследования пациенты прошли стационарное обследование, которое включало дополнительные лабораторно-инструментальные методы и экспертную оценку полученных результатов с заполнением анкеты врача (табл. 3). На 2-м этапе проводили более специфическое обследование: двукратное определение уровня ИРФ-1, проведение орального глюкозотолерантного теста с определением величины надира ГР, проведение МРТ головного мозга с контрастным усилением. На основании анкетных данных, экспертной оценки клинического статуса, результатов лабораторного и инструментального обследований пациентам ставили диагноз «акромегалия».

Лабораторно-инструментальное обследование включало:

  • двукратное определение уровня ИРФ-1 (для больных с декомпенсированным сахарным диабетом данное исследование проводили после оптимизации углеводного обмена; для женщин, получающих оральные эстрогены, проведение анализа рекомендовалось после их временной отмены; для исключения ложноположительного результата практиковалось повторное исследование уровня ИРФ-1);
  • определение базального уровня ГР и величины надира ГР — наименьшей концентрации ГР в процессе проведения глюкозной нагрузки. (Для больных сахарным диабетом рекомендовалось исследование динамики ГР в крови на фоне стандартного завтрака в 5 хлебных единиц. Точкой отреза являлось снижение уровня ГР более 50% от исходных значений через 2 ч после еды. Данный тест, отличающийся от классического, являлся лишь косвенным признаком автономности соматотропной секреции.)

Содержание ИРФ-1 в сыворотке крови определяли хемилюминесцентным методом на автоматическом анализаторе Liaison (DiaSorin, Италия) или иммунорадиометрическим методом с использованием наборов реагентов ИРФ-1 фирмы Immunotech (Франция), в зависимости от исследовательского центра. Уровень ГР в крови определяли с помощью твердофазного хемилюминесцентного иммуноферментного анализа на автоматическом анализаторе IMMULITE 2000 (Diagnostic Products Corporation, США).

МРТ головного мозга с контрастным усилением проводили на сверхвысокопольном томографе (> 2 Тл) (при наличии биохимически подтвержденной акромегалии).

ОСНОВНОЙ ИСХОД ИССЛЕДОВАНИЯ

Методы регистрации исходов

Подтверждением диагноза «акромегалия» являлось:

  • стойкое увеличение уровня ИРФ-1, превышающее возрастную норму;
  • отсутствие снижение уровня ГР <0,4 нг/мл при проведении орального глюкозотолерантного теста с приемом 75 г глюкозы (величина надира ГР >0,4 нг/мл с использованием высокочувствительного метода определения ГР);
  • наличие аденомы гипофиза при проведении МРТ головного мозга с контрастным усилением.

ЭТИЧЕСКАЯ ЭКСПЕРТИЗА

Исследование было проведено в соответствии с этическими принципами, закрепленными в Хельсинкской декларации [51]. Протокол диагностического поиска был утвержден комитетами по этике обоих исследовательских центров и соответствовал всем нормативным требованиям. В популяцию, прошедшую скрининг, вошли все пациенты, которые были ознакомлены с целями и методами исследования (идентификационный номер на сайте ClinicalTrials.gov: NCT02020967) и подписали информированное согласие. Поскольку исследование носило неинтервенционный характер, то оценка безопасности не предусматривалась.

СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ

Принципы расчета размера выборки: данное исследование не предусматривало формального размера выборки.

Методы статистического анализа данныхВ обследованной когорте были выполнены анализы для оценки первичной и вторичных конечных точек. Данные анкетирования пациентов и исследователей были проанализированы на предмет постановки или исключения диагноза «акромегалия» и сравнены между собой с помощью критерия Фишера для определения статистически значимых различий. Количественные показатели оценивали по среднему значению и стандартному отклонению. Статистически значимыми считали различия при уровне значимости p<0,05. Для определения наиболее патогномоничных субъективных и объективных признаков акромегалии были исследованы модель логистической регрессии и модель дискриминантного анализа. Для дискриминантного анализа использовали пошаговый алгоритм (PROC STEPDISC, SAS/STAT® Software); для построения модели логистической регрессии использовали утверждения roc; roccontrast для процедуры PROC LOGISTIC SAS. Итоговую модель оценивали с помощью кривой операционных характеристик приемника (ROC) для определения специфичности модели с целью выявления различий между больными акромегалией и пациентами без данного заболевания.

РЕЗУЛЬТАТЫ

ОБЪЕКТЫ (УЧАСТНИКИ) ИССЛЕДОВАНИЯ

В результате проведенного анкетирования 1249 пациентов дальнейшее участие в исследовании было предложено 367 (29,4%) пациентам, набравшим 18 баллов и более, из которых 38 пациентов (10,4%) отказались от дальнейшего участия. 329 пациентов (89,6%) перешли на 2-й этап обследования. Средний возраст обследованной когорты составил 58±13 (46–72) лет. Число мужчин — 54 (16%), женщин — 275 (84%).

В результате первичной обработки индивидуальных регистрационных карт было выявлено, что большинство пациентов длительно наблюдались у различных специалистов по поводу сахарного диабета 2-го типа (79,3%) или патологии щитовидной железы (10%). Из других заболеваний чаще встречались кардиопатии (18,5%), остеоартропатии (8,5%), новообразования (22,8%), гинекологические заболевания (1,8%) (табл. 4).

 

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Повышение уровня ИРФ-1 выше возрастной нормы было отмечено у 35 пациентов (10,6%). Наличие «биохимической акромегалии», подтвержденное стойким повышением уровня ИРФ-1 и величиной надира ГР >0,4 нг/мл, выявлено в 19 случаях. Из них 17 пациентам была проведена МРТ головного мозга с контрастным усилением, в результате которой у 9 больных была выявлена аденома гипофиза (у 2 — микроаденома и у 7 — макроаденома). В группе пациентов с выявленной ГР-секретирующей аденомой гипофиза среднее значение ИРФ-1 составило 580±336 нг/мл (в группе без акромегалии — 156±62 нг/мл, р<0,05).

У 8 пациентов с «биохимической акромегалией» гормонально-активной аденомы интра- или экстрагипофизарно обнаружено не было, что указывает на необходимость дальнейшего динамического наблюдения.

Таким образом, в результате проведенного диагностического поиска среди пациентов со средним возрастом 58±13 лет и с наличием сопутствующих заболеваний 9 пациентам (2 мужчин и 7 женщин) (возраст 58±13 лет) впервые был поставлен диагноз «акромегалия». Ранее 5 из вновь выявленных больных акромегалией лечились по поводу сахарного диабета, 2 — по поводу патологии щитовидной железы, 1 — по поводу остеоартропатии и 1 — по поводу кардиопатии. Длительность заболевания до постановки диагноза «акромегалия» составила 6,6 (1–16) года. На позднюю диагностику заболевания указывало присутствие соматических и обменных осложнений, а также наличие макроаденомы гипофиза у подавляющего большинства пациентов. После выявления акромегалии всем пациентам было назначено патогенетическое лечение (радикальная аденомэктомия или первичная медикаментозная терапия аналогами соматостатина и агонистами дофамина).

По результатам опросника статистически достоверными признаками, отличающими больных акромегалией, являлись: типичные изменения внешности и увеличение размеров конечностей (p=0,025), остеоартропатия (p=0,0163), миома матки, полипы эндометрия (p=0,049). В модели логистической регрессии единственным статистически значимым показателем акромегалии оказалось увеличение мягких тканей лица («увеличение губ»). Соотношение неравенства для этого показателя было 7,34 с 95% границей доверительного интервала (ДИ) 1,38–39,11 (p=0,0196). В модели дискриминантного анализа были выявлены 3 статистически значимых показателя, увеличивающих риск диагноза «акромегалия»: «типичные изменения внешности и увеличение размеров конечностей», «увеличение губ», «головная боль». Построенная модель дискриминантного анализа позволила предположить акромегалию у из 9 пациентов с подтвержденным диагнозом. Площадь ROC-кривой, которая определяет общую способность модели проводить различие между больными акромегалией и пациентами без таковой, равнялась 0,8294. Это означает, что чувствительность модели к прогнозированию акромегалии в настоящем исследовании составляет 55,56%, специфичность — 90% (учитывая прогнозирование отсутствия акромегалии у 288/320 пациентов без акромегалии) (рис. 1).

ОБСУЖДЕНИЕ

РЕЗЮМЕ ОСНОВНОГО РЕЗУЛЬТАТА ИССЛЕДОВАНИЯ

Полученные данные подтверждают, что реальная распространенность акромегалии, особенно среди старшей возрастной группы с ассоциированными заболеваниями, существенно выше таковой при анализе обращаемости, что подчеркивает актуальность проблемы своевременной диагностики данной патологии [2][10]. Реализация программы ACROSCREEN направлена на выделение группы риска, включающей больных, имеющих специфический набор клинических, соматических и анамнестических признаков и требующих дополнительного диагностического поиска. Как следует из международного опыта и наших данных, к группе риска по акромегалии следует отнести больных старше 50 лет, имеющих нарушение углеводного обмена, узловой (смешанный) зоб, а также артериальную гипертензию, кардиопатию, апноэ во сне, артропатии, доброкачественные или злокачественные неоплазии. Следует отметить, что на основании только одного исследования трудно объективно судить об общей эпидемиологической ситуации в РФ, поэтому для выявления сопоставимых данных требуется проведение аналогичных проектов в различных регионах страны.

ОБСУЖДЕНИЕ ОСНОВНОГО РЕЗУЛЬТАТА ИССЛЕДОВАНИЯ

Как следует из результатов работы, благодаря прицельному анкетированию пациентов из группы риска с использованием опросников, экспертной оценки, лабораторных и инструментальных методов исследования авторам удалось выявить достаточно высокий процент впервые диагностированных больных акромегалией — 0,72% (9 из 1249). В сходных исследованиях P.W. Rosario и соавт. и K. Suda и соавт. этот показатель составил 0,13 и 0,63% соответственно. Высокая выявляемость, на наш взгляд, обусловлена селективным подбором возрастной группы риска с сочетанными, ассоциированными с акромегалией заболеваниями, непременным включением врача-эндокринолога в процесс анкетирования и экспертной оценкой полученных результатов. В дальнейшем планируется усовершенствовать тактику активного диагностического поиска, тем более что данное направление в мировой практике активно развивается. Так, в 2016 г. были представлены результаты популяционного исследования ACROSCORE, которое выявило сильную ассоциацию объективных признаков, указывающую на наибольшую вероятность акромегалии при наличии сахарного диабета 2-го типа, гипергидроза, диффузного (узлового) зоба, колоректальных полипов, диастемы, карпального туннельного синдрома [52].

ОГРАНИЧЕНИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ

С учетом множественности входящих диагнозов однозначно оценить распространенность акромегалии в РФ представляется сложным. Для вычисления примерной распространенности акромегалии среди пациентов с ассоциированными заболеваниями авторы выделили когорту больных сахарным диабетом. Среди этой нозологии распространенность акромегалии составила 1,9% (5 пациентов из 261). Дальнейшие вычисления проводились согласно схеме, предложенной P.W. Rosario и соавт. [47]. Если принять во внимание, что, согласно данным национального регистра, в начале 2016 г. в России насчитывалось около 4 млн взрослых больных сахарным диабетом 2-го типа, то 1,9% от общего числа составляет около 76 тыс. больных акромегалией. Поскольку нарушение углеводного обмена при акромегалии встречается примерно в 55% случаев, то итоговое число больных приблизительно соответствует 138 тыс. Данная цифра в 33,5 раза превышает число больных акромегалией, включенных на 2020 г. в Российский регистр [33], и свидетельствует о том, что подавляющая масса потенциальных пациентов не получают специализированной медицинской помощи.

Следует принять во внимание и то обстоятельство, что в каждом из подобных исследований было обнаружено определенное число пациентов с «биохимической акромегалией» и невыявленной опухолью гипофиза. В когорте P.W. Rosario таких больных было 3 человека [47], в группе K. Suda — 18 [49], в выборке H.J. Schneider — 4 [46], в нашем исследовании — 8 человек. Дальнейшее обследование этой категории пациентов позволит установить, идет речь об эктопированной опухоли или о раннем этапе заболевания.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Поздняя диагностика акромегалии, особенно при мягкой форме заболевания (микромегалии), способствует развитию множественных соматических и обменных нарушений, снижающих качество и продолжительность жизни. Использование программы двухэтапного селективного скрининга ACROSCREEN с предварительным выделением группы риска позволило выявить 9 (0,72%) больных акромегалией среди пациентов, получавших ранее длительное неадекватное лечение по поводу иной патологии. Реальная распространенность акромегалии в Российской Федерации среди жителей старшей возрастной группы с ассоциированными заболеваниями существенно превышает известные показатели по обращаемости, что требует широкого внедрения в клиническую практику технологии направленного диагностического поиска.

Источник

23 Авг 2022

Тестостерон оказался ответственным не только за агрессию, но и за дружелюбие

Исследование американских нейробиологов на грызунах показало, что повышенный уровень тестостерона способствует не только агрессивному, но и просоциальному поведению.

Большинство исследований, как известно, говорят о том, что высокий уровень гормона тестостерона усиливает агрессию. Но, по мнению ученых из Университета Эмори (США), они впервые нашли доказательство того, что тестостерон ответственен не только за агрессию, но и совсем за противоположное поведение — дружелюбие, причем у одной и той же особи. Свои выводы авторы работы представили в журнале Proceedings of the Royal Society B: Biological Sciences.

Исследование проводили на монгольских песчанках — грызунах, которые создают прочные парные связи и воспитывают детенышей вместе. В то время как самцы могут становиться агрессивными во время спаривания и защиты территории, они также проявляют «любовное» поведение к своим беременным самкам и детенышам после их рождения.

Нейробиологи ожидали, что рост уровня тестостерона у самцов ослабит их просоциальное поведение по отношению к самкам и детенышам, поэтому сделали им инъекцию этого гормона. Поведение самцов по отношению к семье в самом деле изменилось — только не в «минус», а в «плюс»: они стали еще ласковее при «общении» со своей самкой.

Но коварные ученые на этом не успокоились и провели еще один эксперимент спустя неделю. Самок удалили из клеток, чтобы каждый самец песчанки, который ранее получил инъекцию тестостерона, находился один. После этого в клетку заселяли незнакомого самца.

Обычно песчанки мужского пола преследуют другого самца, если тот появляется на их территории, или как минимум стараются избежать встречи с ним. Но грызуны, которым сделали укол тестостерона, наоборот, оказались дружелюбнее к незнакомцу. Впрочем, такое поведение резко изменилось после того, как группе самцов, ранее получивших тестостерон, сделали еще одну инъекцию гормона. Самцы вновь стали агрессивными по отношению к конкуренту или же избегали нарушителя.

Ученые предполагают, что первоначальная инъекция тестостерона, когда мыши еще находились в клетке с партнершами, способствовала просоциальному поведению «по инерции» и для помещенных в клетку новых самцов. Но второй укол гормона заставлял песчанок «опомниться» и стать агрессивнее.

Во время спаривания в дикой природе уровень тестостерона у самцов повышается, и они ведут себя ласково по отношению к самкам. Но если бы соперник вошел в нору грызуна, он, вероятно, испытал бы еще один прилив гормона, что, наоборот, способствовало бы агрессивному поведению.

Поэтому нейробиологи делают вывод, что тестостерон, вероятно, просто усиливает поведение — враждебное либо дружелюбное, — которое уместно в той или иной ситуации. Он помогает быстро переключаться с одной реакции на другую и, вероятно, взаимодействует с другим, «любовным» гормоном — окситоцином. Поведение человека гораздо сложнее, чем у грызуна, но исследователи надеются в будущем пролить свет на роль гормонов и для психики человека.

Источник

23 Авг 2022

«От первых симптомов до постановки диагноза проходит от пяти до восьми лет»: акромегалия и аденома гипофиза

«Великан» поднимает тему диагностики акромегалии и аденом гипофиза в подкастах Благосферы.

Темой очередного «Не пустого звука» стали патологии гипофиза и их последствия. Председатель правления «Великана» Екатерина Андрусова рассказала о том, что такое акромегалия и о том, как получить помощь по ОМС, если вы или кто-то из ваших близких столкнулся с этой болезнью. Из подкаста можно узнать, как «Великан» планирует просвещать людей о патологиях гипофиза, их симптоматике и лечении.

Эпизод можно послушать по ссылке