Гормонально-неактивные аденомы гипофиза представляют собой морфологически гетерогенную группу и подразделяются на «немые» аденомы, обладающие иммунореактивностью к тропным гормонам и схожим строением с типичными адено- цитами, но не приводящие к развитию клинических признаков гормональной гиперсекреции («немые» гонадо-, кортико-, сомато-, тиро- и маммотропиномы), и опухоли, не имеющие специфических маркеров и сходства с аденогипофизарными клетками (ноль-клеточные опухоли и онкоцитомы). Согласно проводимым исследованиям, все типы «немых» аденом имеют различную биологическую активность, секреторный потенциал и исходы в послеоперационном периоде. Данная серия клинических случаев демонстрирует более «агрессивное» течение заболевания, высокий риск рецидива при «немых» кор- тико- и соматотропиномах гипофиза. Активное выявление «немых» кортико- и соматотропином при проведении иммуно- гистохимического анализа не только позволяет выявить пациентов из группы высокого риска рецидива заболевания, но и выработать оптимальную тактику лечения и дальнейшего наблюдения, определить показания и оценить целесообраз- ность медикаментозной и лучевой терапии после проведенного нейрохирургического вмешательства.
Гормонально-неактивные аденомы гипофиза представляют собой морфологически гетерогенную группу и подразделяются на «немые» аденомы, обладающие иммунореактивностью к тропным гормонам и схожим строением с типичными аденоитами, но не приводящие к развитию клинических признаков гормональной гиперсекреции, и опухоли, не имеющие специфических маркеров и сходства с аденогипофизарными клетками. К первой группе относятся «немые» гонадо-, кортико-, сомато-, тиро-и маммотропиномы (в том числе плюригормональ- ные аденомы), ко второй – ноль-клеточные опухоли и онкоцитомы [1]. Согласно проводимым исследо- ваниям, все типы «немых» аденом имеют различную биологическую активность, секреторный потенциал и исходы в послеоперационном периоде. Некоторые исследователи отдельно выделяют группу «клиниче- ски молчащих» аденом, для которых характерны вы- соко-нормальные или умеренно повышенные уровни гипофизарных гормонов, не сопровождающиеся появ- лением специфической симптоматики [2].
Наиболее частыми считаются «немые» гонадотро- пиномы и ноль-клеточные опухоли (до 64%), реже встречаются «немые» кортико- и соматотропиномы (10–20%). Как правило, диагностика неактивных аде- ном гипофиза происходит на поздних стадиях, когда на первый план выходят симптомы наличия объем- ного образования в хиазмально-селлярной области (зрительные нарушения, неврологический дефицит, апоплексия и т.д.).
Распространенность аденом гипофиза составляет около 15% среди всех интракраниальных неоплазий и в среднем достигает 15–20 случаев на 1 млн на- селения в год, при этом частота клинически про- являющихся опухолей гипофиза варьирует от 2–2,5 до 9 случаев на 10 000 (3–5, 6). По данным аутопсийных исследований встречаемость «немых» аденом гипофиза составляет приблизительно 25% [7]. По результатам ре- троспективного исследования на британской популя- ции, частота аденом гипофиза достигала 77,6 человек на 100 000 населения, из них 28% были «немыми» об- разованиями [8]. В другом исследовании, проведенном в Финляндии, 37% (из 164 впервые выявленных аденом гипофиза) были классифицированы как неактивные «молчащие» опухоли (9).
Существует несколько патогенетических теорий формирования «немых» аденом гипофиза, объясняю- щих отсутствие клинических и биохимических прояв- лений гормональной гиперсекреции: трансляционные и посттрансляционные дефекты синтеза гормонов в аденоме, изменения процессов «упаковки» в аппа- рате Гольджи, нарушенное высвобождение гормонов из клеток опухоли, секреция биологически неактивных молекул.
Важную роль в патогенезе «немых аденом» отводят изменениям в работе факторов транскрипции. Клетки аденогипофиза формируются из нейронов переднего гребня, и последующая дифференциация клеток за- висит от последовательной экспрессии генов, отве- чающих за синтез тропных гормонов. Исследователи выделяют следующие факторы: Tpit, тканеспецифи- ческий регулятор синтеза проопиомеланокортина (ПОМК), эскпрессируется в кортико- и мелано- трофах; транскрипционный фактор NeuroD1 уча- ствует в транскрипции проопиомеланокортина, вносит свой вклад в функциональную активность АКТГ-иммунопозитивных аденом (как активных, так и «молчащих»); DAX-1, транскрипционный фактор класса ядерных рецепторов, участвует в дифференциации гонадотрофов и активно экспрессируется в не- активных аденомах, Pit-1 отвечает за активацию генов СТГ, ПРЛ и β-ТТГ [10]. Отсутствие биологической ак- тивности неактивных аденом гипофиза объясняется не только разницей в экспрессии факторов транскрипции (она может отсутствовать), но и дальнейшими нарушениями сигнального пути гена.
Согласно ультраструктурной теории для гормонально-неактивных аденом гипофиза характерен меньший размер секреторных цитоплазматических гранул (в среднем – 94 нм, по сравнению с активными опухолями – 250–400 нм), специфическое строение, заключающееся в скоплении мелких дисперсных частиц (флокулянты), окруженных двойной мембраной. Подобное строение секреторных гранул наблюдается в примерно 90% клеток «немых» аденом и практиче- ски отсутствует в опухолях [11]. Изменения в функци- онировании аппарата Гольджи также могут приводить к синтезу «дефектных» гормонов. Так, в исследовании Kontogeorgos G. и соавт. «немых» гонадотрофных аде- ном гипофиза, авторами показана патологическая ве- зикулярная дилатация аппарата Гольджи. Нарушалось связывание терминальных моносахаридов к молекулам ФСГ и ЛГ, что приводило к изменению периода полу- распада и рецептор-связывающей способности глико- протеиновых гормонов [12]. Отсутствие клинических признаков акромегалии в «молчащих» соматотропи- номах исследователи связывают как со способностью клеток синтезировать различные изоформы гор- мона роста с разной биологической активностью, так и с нарушениями гормонального высвобождения из клеточной мембраны [13]. У пациентов с болезнью Иценко-Кушинга отмечается положительная корреля- ция плазменных уровней АКТГ со степенью иммуно- позитивного окрашивания на АКТГ в ткани. Подобной взаимосвязи в случае «немых» кортикотропином не на- блюдается, что может быть связано также с синтезом биологически неактивных молекул АКТГ, а также с нарушениями в процессинге и обработке его пред- шественника проопиомеланокортина [14].
«Немые» гонадотропиномы
Гонадотропиномы относятся к наиболее часто встречающимся неактивным аденомам и составляют до 10% среди всех опухолей гипофиза. Встречаемость гонадотропином среди «немых» опухолей варьи- рует от 43 до 64%, к ним относят гормонально-не- активные аденомы гипофиза с иммунопозитивной реакцией на ЛГ, ФСГ и альфа-субъединицу глико- протеиновых гормонов [15, 16]. Для гонадотропином характерна типичная манифестация заболевания при развитии масс-эффекта опухоли. В крупном ис- следовании данной группы образований, проведен- ном W.F. Young и соавт., было продемонстрировано, что заболевание превалирует у мужчин, наиболее характерными клиническими проявлениями явля- лись зрительные нарушения (68%), умеренная ги- перпролактинемия (33%), гипопитуитаризм (22%) и головные боли (8%). При динамическом наблю- дении в течение 5 лет после операции рецидив или продолженный рост заболевания отмечался в 42% [17]. Однако по сравнению с другими «немыми» опухолями инвазия кавернозных синусов в группе гонадотропином встречается реже, что коррелирует с большей радикальностью хирургического лечения и меньшим процентом рецидивов [16].
«Немые» кортикотропиномы
Кортикотропиномы составляют около 20% среди всех «немых» аденом и до 5% среди всех опухолей гипо- физа, они иммунопозитивно окрашиваются на АКТГ, однако не сопровождаются биохимическими и кли- ническими признаками гиперкортицизма [18]. В не- которых случаях возможно умеренное повышение уровня АКТГ на фоне нормальных уровней кортизола. Для данного типа опухолей, как и для других неак- тивных аденом, характерна манифестация на стадии макроаденомы (развитие гипопитуитаризма, зритель- ных нарушений, умеренного повышения уровня про- лактина, головных болей), что становится показанием к проведению хирургического вмешательства [19].
По данным различных исследований, для «немых» кортикотропином характерен инвазивный рост образования с прорастанием кавернозных синусов, что лежит в основе большей частоты рецидивов в более короткие сроки после операции по отношению к другим не- активным аденомам (63% против 38%) [20], однако нет существенной разницы в экспрессии p53 и по- вышения индекса пролиферации ki-67 по сравнению с другими типами неактивных аденом [21]. Данный тип опухолей отличается также более агрессивным те- чением заболевания в послеоперационном периоде, что связано с развитием гипопитуитаризма (и/или но- выми проявлениями недостаточности тропных функ- ций) в более чем половине случаев [21, 22]. Описаны клинические случаи с трансформацией кортикотропи- ном из «немых» в активные формы с развитием манифестной болезни Иценко-Кушинга [23, 24].
Диагноз «немой» кортикотропиномы указывает на необходимость расширения послеоперационного наблюдения за пациентами с данным типом опухоли гипофиза с целью раннего выявления рецидивов, проявлений гипопитуитаризма, функциональной трансформации опухоли.
«Немые» соматотропиномы
В группе неактивных аденом гипофиза «немые» соматотропиномы встречаются в среднем в 9–10% случаев [25]. Несмотря на положительное иммун- ное окрашивание на СТГ, не наблюдается клиниче- ской картины акромегалии. Исследователи выделяют 2 подтипа: полностью «немые» соматотропиномы, с иммунопозитивной реакцией на СТГ, но без изме- нения уровней гормона роста и ИРФ-1, и клиниче- ски «немые» соматотропиномы, при которых может выявляться умеренное повышение уровня ИРФ-1 при сохранении в референсном интервале или незначительном повышении уровня СТГ с отсутствием по- давления в ходе глюкозотолерантного теста [26, 27]. «Немые» соматотропиномы чаще диагностируются у лиц молодого возраста и характеризуются большей частотой рецидивов в послеоперационном периоде. В 40% случаев может наблюдаться сочетанная имму- нореактивность в отношении пролактина [25]. Учитывая высокий риск рецидивов, информация о положительном окрашивании на СТГ при необходимости может послужить патогенетической основой для назначений аналогов соматостатина или агонистов дофамина в послеоперационном периоде.
«Немые» пролактиномы и тиреотропиномы
«Немые» пролактиномы (иммунопозитивное окрашивание на ПРЛ) и тиреотропиномы (иммунопозитив- ное окрашивание на ТТГ) встречаются крайне редко, частота составляет 0,5% и 0,2–2% соответственно, поэтому в литературе не предоставлено достаточное количество данных по этим типам опухолей [5, 28]. Как правило, отмечается перекрестное иммунореак- тивное окрашивание с другими тропными гормонами гипофиза. Клиническая манифестация заболевания характерна для неактивных аденом гипофиза и связана с компрессией опухолью окружающих структур. Мы представляем серию клинических случаев с описанием «немых» кортико- и соматотропином гипофиза.
Клинический случай №1
Пациентка Л., 30 лет, в возрасте 25 лет отметила появление головных болей и нарушение менструального цикла по типу опсоменореи. При обследовании выявлена гиперпролактинемия 28,5 нг/мл (2,5–19,5), лакторея I степени, в гормональном анализе крови тропные гормоны гипофиза в пределах референсных значений. По результатам МРТ головного мозга визуа- лизировалась аденома гипофиза размерами 10*12*8 мм с тенденцией к супраселлярному росту. Учитывая пока- затели гормональных анализов, данные МРТ был по- ставлен диагноз гормонально-неактивной аденомы гипофиза с развитием вторичной гиперпролактинемии вследствие масс-эффекта опухоли и начата терапия Каберголином 0,5 мг в неделю. Указанной терапии пациентка придерживалась в течение года, на фоне лечения достигнута нормопролактинемия, менструальный цикл восстановился. В сентябре 2011 г. в связи с появлением выраженных запоров и тенденцией к выра- женному снижению артериального давления препарат был отменен, после чего менструальный цикл снова стал нерегулярным. В гормональном анализе крови от апреля 2012 года – ПРЛ 775 мЕд/л (127–637), ЛГ 5,9 Ед/л, ФСГ 4,51 Ед/л, эстрадиол 75,3 пмоль/л, кор- тизол 630 нмоль/л (124,2–662).
При обследовании в ФГБУ ЭНЦ МЗ РФ (ЭНЦ) через год в гормональном исследовании подтверждена уме- ренная гиперпролактинемия 735,6 мЕд/л. Кабероголин 0,5 мг в неделю заменен на Квинаголид 75 мкг в сутки с последующей нормализацией уровня пролактина.
В рамках госпитализации отмечалось повышение уровня АКТГ до 95,2 пг/мл (7–66). Для подтвержде- ния эндогенного гиперкортицизма проведен ряд гор- мональных исследований, по результатам которых наблюдалось нарушение суточного ритма АКТГ/кор- тизола, отсутствие адекватной реакции при ночном подавляющем тесте с 1 мг дексаметазона (кортизол – 286,1 нмоль/л). Однако кортизол в суточной моче со- хранялся в пределах референсных значений. Принимая во внимание отсутствие клинических признаков гиперкортицизма (характерных изменений внешно- сти – нормальное распределение подкожной жировой клетчатки, ИМТ 20,5, нормальные показатели угле- водного обмена и артериального давления), результаты гормонального и инструментального обследования, указанные изменения были расценены как субклини- ческий гиперкортицизм вследствие клинически «мол- чащей» кортикотропиномы. Проводилось активное наблюдение.
При повторной госпитализации в ЭНЦ через 6 ме- сяцев выявлена отрицательная динамика в виде по- вышения базальных уровней кортизола и АКТГ крови, повышение уровня кортизола в суточной моче 856,8 нмоль/л (60–413) и вечерней слюне 19,5 нмоль/л (0,5–9,4), увеличения размеров образования по резуль- татам МРТ головного мозга – 1,6*1,2*1,0 см. Для под- тверждения центрального генеза гиперкортицизма выполнена большая дексаметазоновая проба с по- ложительным результатом (кортизол 81,4 нмоль/л, исходно – 666 нмоль/л). Учитывая наличие отрица- тельной динамики результатов, несмотря на отсутствие клинической симптоматики гиперкортицизма, при- нято решение о проведении эндоскопической транс- назальной аденомэктомии. В послеоперационном периоде развились признаки вторичной надпочечни- ковой недостаточности, назначена гормональная тера- пия глюкокортикоидами.
По данным гистологического и иммуногистохими- ческого исследований опухоли – базофильная аденома с индексом пролиферации (ki-67) 4% с иммунопози- тивным окрашиванием на АКТГ, слабой иммунореак- тивностью на СТГ, отрицательным ответом на ЛГ, ФСГ, кортикотропин-рилизинг гормон, ПРЛ, что позволило верифицировать клинически «молчащую» кортикотро- пиному.
При последующем наблюдении данных за рецидив опухоли по результатам МРТ не получено, сохраняется надпочечниковая недостаточность.
Данный случай демонстрирует постепенное развитие болезни Иценко-Кушинга из клинически «мол- чащей» аденомы гипофиза. Учитывая секреторный потенциал «молчащих» аденом гипофиза, требуется тщательная оценка гормонального профиля с целью раннего выявления активности опухоли и предупреж- дения отдаленных последствий заболевания.
Клинический случай №2
Пациентка С., 23 лет. Впервые обратилась к эн- докринологу по поводу нарушения менструального цикла в 2009 г. Было рекомендовано проведение МРТ, по данным которой выявлено образование 8*7*7 мм в верхней части центрального отдела аденогипофиза. Клинические признаки гормональной активности образования отсутствовали. По результатам гормо- нального обследования ТТГ, кортизол, пролактин в пределах референсных значений, поставлен диагноз гормонально-неактивной микроаденомы гипофиза.
При динамическом обследовании в 2010 г. выявлена отрицательная динамика в виде увеличения супрасел- лярного компонента опухоли гипофиза, деформации левой части зрительного перекреста без нарушения полей зрения, сохранение аменореи на фоне нормо- пролактинемии. Учитывая близкое расположение образования к зрительному перекресту, умеренно от- рицательную динамику размеров опухоли по данным МРТ, молодой возраст пациентки, проведено эндо- скопическое транссфеноидальное удаление аденомы гипофиза.
При последующем наблюдении через год по резуль- татам МРТ отмечалось уменьшение в размере обра- зования верхних отделов аденогипофиза, умеренное утолщение воронки гипофиза, хиазма не деформиро- вана, данных за продолженный рост образования не получено. При гормональном обследовании: корти- зол – 341 нмоль/л (137–537), ПРЛ 173 мЕд/л (110–637), ТТГ – 1,9 мМЕ/л (0,23–3,4), св.Т4 – 10,9 пмоль/л (10–23), ЛГ – 4,3 Ед/л, ФСГ – 7,7 (Ед/л). В послеопе- рационном периоде менструальный цикл не восстано- вился.
Через 8 месяцев стала отмечать изменение внешно- сти по кушингоидному типу, повышенный рост волос на лице. При обследовании: ТТГ – 0,8 мМЕ/л (0,25–3,5), кортизол – 809 нмоль/л (120–757), ФСГ – 6,6 Ед/л, ЛГ – 2,29 Ед/л, эстрадиол – 23,7 пг/мл, тестостерон – 0,9 нг/мл (0,26–1,3), 17-ОН-прогестерон – 1,18 нг/мл (0,32–2,23), антимюллеров гормон (АМГ) – 2,97 нг/мл (2,1–7,3). С жалобами на отсутствие менструального цикла в течение года обратилась к гинекологу в октябре 2012 г., был рекомендован прием гестаген-эстрогено- вых препаратов, на фоне лечения появилась менстру- альноподобная реакция. Закончила прием препаратов через 6 месяцев от начала приема.
В 2013 г. находилась на стационарном лечении по месту жительства. При обследовании АКТГ – 58,5 пг/мл (5–46), ПРЛ 287 мЕд/л (127–637), те- стостерон – 0,7 нг/мл (0,21–0.82), ТТГ – 0,8 нг/мл, св.Т4 0,7 нг/дл (0,7–1,54), ЛГ 1,2 Ед/л, ФСГ 2,2 Ед/л, эстрадиол 33,6 пг/мл. Кортизол после проведения ночного подавляющего теста с 1 мг дексаметазона – 803,8 нмоль/л. По данным МРТ: в селлярной области дополнительное продолговатой формы образование 9х6х5 мм, накапливающее контраст, умеренно от- тесняющее воронку гипофиза кпереди. При осмотре окулистом патологии не выявлено. По данным КТ над- почечников образований не выявлено. Был назначен препарат кетоконазол. Со слов пациентки, повышение АД до 160/100 мм рт.ст. впервые зафиксировано в ста- ционаре.
В 2014 г. госпитализирована в ЭНЦ. При физикаль- ном осмотре – специфическое перераспределение подкожной жировой клетчатки, мраморность кожных покровов, признаки гиперандрогении, рост 170 см, масса тела 53 кг, ИМТ 18,34. В ходе госпитализации подтвержден центральный генез гиперкортицизма. В гормональных анализах крови – нарушение ритма АКТГ и кортизола, повышение уровня кортизола в су- точной моче и вечерней слюне. Рентгенденситометрия выявила выраженную остеопению поясничного от- дела позвоночника (Z-критерий -2,4). По данным МРТ эндосупраселлярная аденома гипофиза, разме- рами 16*12*10 мм, без признаков компрессии хиазмы. По результатам селективного забора крови из нижних каменистых синусов зарегистрирован градиент кон- центрации АКТГ центр/периферия более 2. Проведено трансназальное удаление эндо-супраселлярной аде- номы гипофиза. В послеоперационном периоде со- хранялись повышенные уровни кортизола и АКТГ, нормогонадотропный гипогонадизм, выявлен вторич- ный гипотиреоз, в связи с чем назначена терапия лево- тироксином. В послеоперационном пе риоде отмечалось развитие транзиторного несахарного диабета, в связи с чем непродолжительно получала Десмопрессин 0,1 мг в сутки. Учитывая отсутствие ремиссии заболевания после трансназальной аденомэктомии, проведено ради- охирургическое лечение (гамма-нож, доза 50 Гр). Через 6 месяцев после радиохирургического вмешатель- ства – АКТГ 11,8 пг/мл (5–60), кортизол 358 нмоль/л (171–531), ЛГ 1,3 Ед/л (2,4–12,6), ФСГ 2,4 Ед/л (3,5–12,5), ПРЛ 19,9 мЕд/л (127–637), ТТГ 0,009 мМЕ/л (0,27–4,2), св. Т4 17,4 пмоль/л (11–20).
При иммуногистохимическом анализе матери- ала, полученного после первой трансназальной аде- номэктомии в 2010 г. – ki-67 0,5%, положительная иммуноэкспрессия АКТГ, СТГ, пролактина, что свиде- тельствовало о наличии у пациентки «немой» корти- котропиномы. Иммуногистохимическое окрашивание удаленной ткани после второй операции выявило ацидофильную аденому с ki-67 1,5 %, с иммунопози- тивным ответом на АКТГ, ПРЛ, ЛГ и ФСГ, что под- тверждало наличие активной кортикотропиномы.
Данный клинический случай демонстрирует рецидив аденомы и трансформацию клинически гормонально- неактивной аденомы гипофиза («немой» кортикотро- пиномы) в болезнь Иценко-Кушинга за двухлетний период наблюдения. Для молодых пациентов с молча- щими кортикотропиномами характерен более агрес- сивный рост образований, большая частота рецидива заболеваний, возможность трансформации опухоли в функционально-активное образование [23, 24].
Клинический случай №3
Пациентка Д., 24 лет. С лета 2012 г. отмечает наруше- ния менструального цикла по типу опсоолигоменореи. По результатам обследования выявлена гиперпролак- тинемия – ПРЛ 881,37 мЕд/л (127–637). Обратилась к гинекологу, на фоне приема гормонального комби- нированного контрацептива уровень ПРЛ повысился до 1613 мЕд/л. Был назначен Каберголин 0,25 мг в не- делю, на фоне чего достигнута нормопролактинемия, и менструальный цикл стал регулярным.
В марте 2013 г. проведено МРТ головного мозга, по результатам выявлена эндо-супраселлярная аде- нома гипофиза, размерами 16*15*13 мм, без ком- прессии хиазмы зрительных нервов. В гормональных анализах крови: ПРЛ 49,1 мЕд/л (127–637), кортизол 372,7 нмоль/л (124,2–662), ТТГ 1,3 мМЕ/л (0,4–4), св.Т4 8,6 пмоль/л (7,86–14,41). Указанные изменения расценены как гормонально-неактивная аденома гипофиза, рекомендовано динамическое наблюдение.
По результатам повторной МРТ головного мозга через 8 месяцев отмечалась отрицательная динамика в виде увеличения размеров образования (19*18*17 мм), в основном за счет супраселлярного компонента. Консультирована офтальмологом, нарушений полей зрения выявлено не было.
При последующих МРТ-исследованиях отрицатель- ная динамика роста образования сохранялась, в связи с чем было принято решение о проведении хирургиче- ской операции.
Госпитализация в ЭНЦ в 2014 г. При физикаль- ном осмотре клинические признаки акромегалии, гиперкортицизма отсутствовали (рост 162 см, вес 50 кг, ИМТ 19, нормальные показатели углеводного обмена и артериального давления). По результатам МРТ визуализировалась кистозная аденома гипо- физа с супра-, инфраселлярным распространением, размерами 21*18*19 мм, хиазма интактна. В гормо- нальных анализах крови АКТГ, кортизол, ПРЛ, ЛГ, ФСГ в пределах референсных значений, умеренное снижение уровня св.Т4 8,1 пмоль/л (9–20), повыше- ние ИРФ-1 до 816,9 нг/мл (128–315). Учитывая повы- шение уровня ИФР-1, проведен тест с подавлением СТГ в ходе глюкозотолерантного теста. Адекватное подавление отсутствовало, присутствовало пато- логическое повышение уровня СТГ в конце пробы (9,1–6,3–11,3–11,1–13,3 нг/мл), что указывало на на- личие «биохимической» акромегалии с отсутствием клинических проявлений. Проведена трансназальная аденомэктомия, в послеоперационном периоде явле- ний надпочечниковой недостаточности, несахарного диабета и ликвореи не отмечалось, сохранялся вто- ричный гипотиреоз в стадии медикаментозной ком- пенсации. Уровень СТГ снизился до 0,78 нг/мл. Через 3 месяца после проведенного оперативного вмеша- тельства уровень ИРФ-1 составил 231 нг/мл (60–280), что свидетельствует в пользу ремиссии заболевания. По результатам гистологического и иммуногистохи- мического исследований – ацидофильная аденома, по- ложительное иммунное окрашивание на СТГ и ПРЛ, ki-67-2%, что подтверждает наличие клинически «немой» соматотропиномы.
Данный случай демонстрирует необходимость оценки всех тропных функций гипофиза в случае гор- монально-неактивных аденом гипофиза, особенно у молодых пациентов, риск формирования «немой» соматотропиномы у которых выше по сравнению со стар- шей возрастной группой [29].
Клинический случай №4
Пациентка Б., 40 лет. С 35 лет появились умеренные головные боли по типу мигрени, наблюдалась у невро- лога. Впервые МРТ головного мозга проведено в 2011 г., выявлена эндо-латеро(D)селлярная макроаденома гипофиза, размерами 23*19*18 мм. Учитывая отсутствие клинической симптоматики, характерной для акромегалии, гиперкортицизма, регулярный менструаль- ный цикл, гормональные анализы крови по месту жительства не проводились. В течение последующего периода регулярно проводилось МРТ головного мозга. Несмотря на то, что динамика роста образования от- сутствовала, отмечалось усиление цефалгического синдрома, в связи с чем обратилась за консультацией к нейрохирургу для решения вопроса о проведении хи- рургического вмешательства. DOI: 10.14341/OMET2015240-46 Ожирение и метаболизм. 2015;12(2):40-46 ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 452’2015 СлуГоспитализация в НИИ им. Н.Н.Бурденко в 2013 г. При физикальном осмотре – рост 170 см, вес 78 кг, ИМТ 27, нормальные показатели АД и углеводного обмена, клинические признаки акромегалии отсутствовали. По результатам МРТ визуализировалась макроаденома с супра- и латеро(D)селлярным ростом, размерами 25*20*18 мм. В гормональном анализе крови – про- лактин 617 мЕд/л (59–619), СТГ 7,11 нг/мл (менее 8), ТТГ 1,2 мМЕ/л (0,4–4), св.Т4 16,4 пмоль/л (11,5–22,7), кортизол 330 нмоль/л (119–618), ИРФ-1 516,7 нг/мл (101–267). Высоконормальный уровень СТГ и повыше- ние уровня ИРФ-1 расценено как наличие у пациентки клинически «немой» соматотропиномы, что указывало на необходимость проведения хирургического вмеша- тельства. В послеоперационном периоде у пациентки СТГ снизился до 3,7 нг/мл, однако сохранялся повы- шенный уровень ИРФ-1. Было рекомендовано дина- мическое наблюдение с оценкой показателя ИРФ-1 в динамике. Иммуногистохимическое исследование подтвердило иммунореактивность в отношении СТГ, ki-67-2%.
Через 3 месяца после трансназальной аденомэктомии по данным МРТ определялась резидуальная ткань в области правого кавернозного синуса, в гормональ- ном анализе крови ИРФ-1 497 нг/мл (101–267), СТГ 2,2 нг/мл (менее 8). Таким образом, принимая во вни- мание высокий риск развития манифестной акромегалии по данным инструментальных и лабораторных исследований, принято решение о проведении радио- хирургического лечения как следующего этапа ле- чения.
Данный клинический случай демонстрирует высо- кую частоту рецидивов и продолженного роста опухоли при “немых” соматотропиномах, что требует использо- вания комплексных подходов в лечении заболевания, в том числе применение радиохирургии в послеопера- ционном периоде.
Таким образом, анализируя данные литературы и собственные наблюдения, «немые» аденомы гипо- физа являются широко распространенным явлением. В основном они диагностируются как неактивные аденомы гипофиза, так как при клинической и лабо- раторной оценке не сопровождаются признаками гормональной гиперсекреции и развитием специфической картины заболевания. В отсутствие клинической сим- птоматики у некоторых пациентов могут выявляться незначительные изменения гормонального профиля. Однако на сегодняшний день не существует биохи- мических маркеров и предикторов «молчащих» аде- ном гипофиза. Окончательный диагноз выставляется по результатам гистологического и иммуногистохими- ческого исследований с определением иммунореак- тивности к тропным гормонам гипофиза. Учитывая, что каждый тип «немых» аденом гипофиза характеризу- ется особенностями течения болезни, факторами риска в послеоперационном периоде, не вызывает сомнение необходимость проведения иммуногистохимического исследования операционного материала. Активное выявление «молчащих» кортико- и соматотропином позволяет не только выявить пациентов из группы высокого риска рецидива заболевания, но и выра- ботать оптимальную тактику лечения и дальнейшего наблюдения, определить показания и оценить целесо- образность медикаментозной и лучевой терапии после проведенного нейрохирургического вмешательства, предупредить появление ассоциированных с основ- ным заболеванием осложнений и тем самым достиг- нуть лучшего прогноза здоровья пациентов.
Авторы: Липатенкова А.К., Дзеранова Л.К., Пигарова Е.А., Астафьева Л.И., Григорьев А.Ю., Шишкина Л.В., Черебилло В.Ю., Эктова А.П.
Липатенкова Анна Константиновна — аспирант отделения нейроэндокринологии и остеoпатий, ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России, Москва
E-mail: a.lipatenkova@gmail.com
Дзеранова Лариса Константиновна — д.м.н., вед. науч. сотрудник отделения нейроэндокринологии и остеoпатий, ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России, Москва
E-mail: dzeranovalk@yandex.ru
Пигарова Екатерина Александровна — к.м.н., ст. науч. сотрудник отделения нейроэндокринологии и остеoпатий, ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России, Москва
E-mail: kpigarova@gmail.com
Астафьева Людмила Игоревна — д.м.н., врач 8-е нейрохирургического отделения, Институт нейрохирургии им. академика Н.Н.Бурденко, Москва
E-mail: LAst@nsi.ru
Григорьев Андрей Юрьевич — д.м.н., зав. нейрохирургическим отделением, ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России, Москва
E-mail: medway26@me.com
Шишкина Людмила Валентиновна — к.м.н., заведующая отделением нейропатоморфологии, Институт нейрохирургии им. академика Н.Н.Бурденко, Москва
E-mail: lshishkina@nsi.ru
Черебилло Владислав Юрьевич — профессор, д.м.н., врач-нейрохирург отделения нейрохирургии, Федеральный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова МЗ РФ, Санкт-Петербург
E-mail: cherebillo@mail.ru
Эктова Анастасия Павловна — врач отделения патоморфологии, Российская детская клиническая больница МЗ РФ
E-mail: ektozz@gmail.com
Литература
1. Horvath E, Kovacs K. Ultrastructural diagnosis of human pituitary adenomas. Microscopy Research and Technique. 1992;20(2):107-35. doi: 10.1002/jemt.1070200202
2. Mayson SE, Snyder PJ. Silent (clinically nonfunctioning) pituitary adenomas. Journal of Neuro-Oncology. 2014;117(3):429-36. doi: 10.1007/s11060-014-1425-2
3. Melmed S. Pathogenesis of pituitary tumors. Nature Reviews Endocrinology. 2011;7(5):257-66. doi: 10.1038/nrendo.2011.40
4. Fernandez A, Karavitaki N, Wass JAH. Prevalence of pituitary adenomas: a community-based, cross-sectional study in Banbury (Oxfordshire, UK). Clinical Endocrinology. 2010;72(3):377-82. doi: 10.1111/j.1365-2265.2009.03667.x
5. Daly AF, Rixhon M, Adam C, Dempegioti A, Tichomirowa MA, Beckers A. High Prevalence of Pituitary Adenomas: A Cross-Sectional Study in the Province of Liège, Belgium. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2006;91(12):4769-75. doi: 10.1210/jc.2006-1668
6. Дедов И.И. Вакс В.В. Клиническая нейроэндокринология. — М.: 2011. [Dedov II. Vaks VV. Klinicheskaya neyroendokrinologiya. Moscow: 2011. (In Russ).]
7. Melmed S. Mechanisms for pituitary tumorigenesis: the plastic pituitary. Journal of Clinical Investigation. 2003;112(11):1603-18. doi: 10.1172/jci20401
8. Fernandez A, Karavitaki N, Wass JAH. Prevalence of pituitary adenomas: a community-based, cross-sectional study in Banbury (Oxfordshire, UK). Clinical Endocrinology. 2010;72(3):377-82. doi: 10.1111/j.1365-2265.2009.03667.x
9. Raappana A, Koivukangas J, Ebeling T, Pirilä T. Incidence of Pituitary Adenomas in Northern Finland in 1992–2007. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2010;95(9):4268-75. doi: 10.1210/jc.2010-0537
10. Rosenfeld MG. POU-domain transcription factors: pou-er-ful developmental regulators. Genes & Development. 1991;5(6):897-907. doi: 10.1101/gad.5.6.897
11. Holck, S., Wewer, U.M., and Albrechtsen, R. Heterogeneity of secretory granules of silent pituitary adenomas.Modern Pathology.1988; 3: 212–215
12. Kontogeorgos G, Horvath E, Kovacs K. Sex-Linked Ultrastructural Dichotomy of Gonadotroph Adenomas of the Human Pituitary: An Electron Microscopic Analysis of 145 Tumors. Ultrastructural Pathology. 1990;14(6):475-82. doi: 10.3109/01913129009076134
13. Kovacs K, Lloyd R, Horvath E, Asa S, Stefaneanu L, Killinger D, et al. Silent somatotroph adenomas of the human pituitary. A morphologic study of three cases including immunocytochemistry, electron microscopy, in vitro examination, and in situ hybridization. The American journal of pathology. 1989;134(2):345.
14. Ohta S, Nishizawa S, Oki Y, Yokoyama T, Namba H. Significance of absent prohormone convertase 1/3 in inducing clinically silent corticotroph pituitary adenoma of subtype I -immunohistochemical study. Pituitary. 2002;5(4):221-3. doi: 10.1023/a:1025321731790
15. Saeger W, Ludecke DK, Buchfelder M, Fahlbusch R, Quabbe HJ, Petersenn S. Pathohistological classification of pituitary tumors: 10 years of experience with the German Pituitary Tumor Registry. European Journal of Endocrinology. 2007;156(2):203-16. doi: 10.1530/eje.1.02326
16. Yamada S, Ohyama K, Taguchi M, Takeshita A, Morita K, Takano K, et al. A Study of the Correlation between Morphological Findings and Biological Activities in Clinically Nonfunctioning Pituitary Adenomas. Neurosurgery. 2007;61(3):580-5. doi: 10.1227/01.neu.0000290906.53685.79
17. Young WF, Scheithauer BW, Kovacs KT, Horvath E, Davis DH, Randall RV. Gonadotroph adenoma of the pituitary gland: a clinicopathologic analysis of 100 cases. Mayo Clinic Proceedings. 1996;71(7):649-56. doi: 10.4065/71.7.649
18. Sahli R, Christ ER, Seiler R, Kappeler A, Vajtai I. Clinicopathologic correlations of silent corticotroph adenomas of the pituitary: Report of four cases and literature review. Pathology — Research and Practice. 2006;202(6):457-64. doi: 10.1016/j.prp.2006.01.007
19. Scheithauer BW1,Jaap AJ, Horvath E, Kovacs K, Lloyd RV, Meyer FB, Laws ER Jr, Young WF Jr. Clinically silent corticotroph tumors of the pituitary gland. Neurosurgery. 2000 Sep;47(3):723-9 PMID:10981760
20. Cooper O, Ben-Shlomo A, Bonert V, Bannykh S, Mirocha J, Melmed S. Silent Corticogonadotroph Adenomas: Clinical and Cellular Characteristics and Long-Term Outcomes. Hormones and Cancer. 2010;1(2):80-92. doi: 10.1007/s12672-010-0014-x
21. Pawlikowski M, Kunert-Radek J, Radek M. » Silent» corticotropinoma. Neuro endocrinology letters. 2008;29(3):347-50.
22. Webb KM, Laurent JJ, Okonkwo DO, Lopes MB, Vance ML, Laws ER. Clinical Characteristics of Silent Corticotrophic Adenomas and Creation of an Internetaccessible Database to Facilitate Their Multi-institutional Study. Neurosurgery. 2003;53(5):1076-85. doi: 10.1227/01.neu.0000088660.16904.f7
23. Melcescu E, Gannon AW,Parent AD, Fratkin JF, Nicholas WC, Koch CA, Galhom A. Silent or Subclinical Corticotroph Pituitary Macroadenoma Transforming Into Cushing Disease: 11-Year Follow-up. Neurosurgery. 2013;72(1):E144-6. doi:10.1227/NEU.0b013e3182750850
24. Baldeweg SE1, Pollock JR, Powell M, Ahlquist J. A spectrum of behaviour in silent corticotroph pituitary adenomas. Br J Neurosurg. 2005;19(1):38-42. doi:10.1080/02688690500081230
25. Wade AN, Baccon J, Grady MS, Judy KD, O’Rourke DM, Snyder PJ. Clinically silent somatotroph adenomas are common. Eur J Endocrinol 2011;165(1):39–44. doi:10.1530/EJE-11-0216
26. Mohammed S, Syro L, Abad V, Salehi F et. al. Silent somatotroph adenoma of the pituitary in an adolescent. Canadian Journal of Neurological Sciences 2009; (36):123–125. doi:10.1017/S0317167100006466
27. Trouillas J, Sassolas G, Loras B, Velkeniers B et. al. Somatotropic adenomas without acromegaly. Pathology, Research and Practice. 1991; (187):943–949.
28. Heshmati HM, Turpin G, Kujas M. et al. The immunocytochemical heterogeneity of silent pituitary adenomas. Acta Endocrinologica. 1988; (4): 533–537. doi:10.1530/acta.0.1180533
29. Naritaka H, Kameya T, Sato Y, Furuhata S, Otani M. Morphological characterization and subtyping of silent somatotroph adenomas. Pituitary. 1999; 1(3-4):233. doi:10.1023/A:1009942122673